Адваграф® - пероральная форма такролимуса для приема один раз в день.
Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций.
В начальном послеоперационном периоде Адваграф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы Адваграфа® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупреесивной терапий. У стабильных пациентов, переведенных с Прографа (двукратный суточный прием) на Адваграф® (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (площадь под фармакокинетической привой ПФК0-24) при приеме Адваграфа® была примерно на 10% ниже по сравнению с Прографом. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (С24) и системной экспозицией Адваграфа® была такой же, как при применении Прографа. При переходе (конверсии) с Прографа на Адваграф® следует измерять минимальные уровни такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы Адваграфа® следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса аналогичной Прографу.
У пациентов после пересадки почки и печени de novo ПФК0-24 такролимуса в 1-е сутки применения Адваграфа® была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами Прографа.
К 4-м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С0, при применении Прографа и Адваграфа® у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется Регулярный и тщательный мониторинг минимальной (С0) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус - вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней. Для пациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно после трансплантации, такролимус может вводиться внутривенно (Програф 5 мг/мл, концентрат для инфузии) в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы для данного показания.
Способ применения
Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Рекомендации по дозированию
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0,20-0,30 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24-часов после трансплантации.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0,10-0,20 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.
Корректировка доз в посттрансплантационный период
С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию Адваграфом®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа®.
Лечение отторжения трансплантата
С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз Адваграфа®. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф® содержится в разделе "Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®.
Трансплантация почки и печени
При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах "Профилактика отторжения трансплантата" при трансплантации почки и печени.
Трансплантация сердца
При переходе на терапию Адваграфом® у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг, один раз в день по утрам.
Пересадка других органов
Клинический опыт применения Адваграфа® для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки, после Трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сутки.
Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®
При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Лечение Адваграфом® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.
Конверсия (переход) с Прографа на Адваграф®
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа® один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф® необходимо контролировать минимальные (С0) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.
Корректировка доз у отдельных категорий пациентов
Пациенты с печеночной дисфункцией
У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа®.
Пациенты с почечной дисфункцией
Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику Такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).
Раса
У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.
Пол
Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.
Пожилые пациенты
Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа®, отсутствуют.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальными (С0, С24) концентрациями и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Адваграф® и Програф, одинакова.
В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации Адваграфа® в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа на Адваграф®, при корректировке доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови (см. разделы "Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®, "Конверсия (переход) с Прографа на Адваграф®" и "ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ"). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® - препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.
Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца - 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.
