Безопасность препарата Китруда® изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых, рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOТЕ-006), а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НМРЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом, и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с НМРЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). Медиана длительности лечения составила 4,6 месяцев (диапазон от 1 до 28,3 месяцев), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ?6 месяцев, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ?1 года.
Прием препарата Китруда® был отменен в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СПЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения препарата, отмечались у 9% пациентов, получавших препарат Китруда® Среди этих, связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117), СНЯ были пневмонит (n=24), колит (n=19), диарея (n=16), лихорадка (n=8), надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции(см. "Особые указания"):
Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных среди 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и НМРЛ. В таблице 1 в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Китруда®
Таблица 1: Иммуноопосредованные нежелательные реакции
| Китруда® 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=2117 |
Нежелательная реакция | Все степени тяжести, (%) | 2 степень тяжести, (%) | 3 степень тяжести, (%) | 4 степень тяжести, (%) | 5 степень тяжести, (%) |
Гипотиреоз | 7.8 | 5,9 | 0,1 | 0 | 0 |
Гипертиреоз | 2,9 | 0,6 | 0,1 | 0 | 0 |
Пневмонит | 2,4 | 0,9 | 0,6 | 0,1 | <0,1 |
Колит | 1,7 | 0,4 | 1,0 | 0,1 | 0 |
Гепатит | 0.8 | 0,1 | 0,5 | 0,1 | 0 |
Гипофизит | 0,7 | 0,2 | 0,3 | <0,1 | 0 |
Нефрит | 0,3 | 0,1 | 0,1 | <0,1 | 0 |
Сахарный диабет 1 типа | 0,1 | <0,1 | <0.1 | <0,1 | 0 |
Другие нежелательные явления
В таблице 2 обобщены нежелательные явления, которые наблюдались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® в клиническом исследовании KEYNOTE-006. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были усталость и сыпь.
Таблица 2: Отдельные нежелательные явления, наблюдавшиеся у ?10% пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-006)
| Китруда® 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=555 | Ипилимумаб n=256 |
Нежелательные явления | Все степени тяжести2, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Усталость | 28 | 0,9 | 28 | 3,1 |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Сыпь3 | 24 | 0,2 | 23 | 1,2 |
Витилиго4 | 13 | 0 | 2 | 0 |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Артралгия | 18 | 0,4 | 10 | 1,2 |
Боль в спине | 12 | 0,9 | 7 | 0,8 |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель | 17 | 0 | 7 | 0,4 |
Одышка | 11 | 0.9 | 7 | 0,8 |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Снижение аппетита | 16 | 0,5 | 14 | 0,8 |
Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль | 14 | 0,2 | 14 | 0,8 |
1 - нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 - степень тяжести согласно классификации Национальною института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
3 - включает сыпь, эритематозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и эксфолиативную сыпь.
4 - включая гипопигментацию кожи.
Таблица 3: Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ?20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-006)
| Китруда® 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели | Инилимумаб | |
Лабораторный показатель2 | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | |
Биохимические показатели | |
Гипергликемия | 45 | 4,2 | 45 | 3.8 | |
Гипертриглицеридемия | 43 | 2.6 | 31 | 1,1 | |
Гипонатриемия | 28 | 4.6 | 26 | 7 | |
Повышение активности ACT | 27 | 2.6 | 25 | 2,5 | |
Гиперхолестеринемия | 20 | 1.2 | 13 | 0 | |
Гематологические нарушения | |
Анемия | 35 | 3.8 | 33 | 4,0 | |
Лимфопения | 33 | 7 | 25 | 6 | |
1 - нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 - каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда® (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов): гипертриглицеридемия: Китруда® n=429 и ипилимумаб n= 183; гиперхолестеринемия: Китруда® n=484 и ипилимумаб n=205.
3 - градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
В таблице 4 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших терапию препаратом Китруда® в KEYNOTE-002. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.
Таблица 4: Отдельные1 нежелательные явления, наблюдавшиеся у ?10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-002)
| Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели, n=357 | Химиотерапия2 n=171 |
Нежелательная реакция | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степени тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степени тяжести, (%) |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Лихорадка | 14 | 0,3 | 9 | 0,6 |
Астения | 10 | 2,0 | 9 | 1.8 |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Зуд | 28 | 0 | 8 | 0 |
Сыпь4 | 24 | 0,6 | 8 | 0 |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Запор | 22 | 0,3 | 20 | 2,3 |
Диарея | 20 | 0.8 | 20 | 2.3 |
Боль в животе | 13 | 1,7 | 8 | 1,2 |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель | 18 | 0 | 16 | 0 |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Артралгия | 14 | 0,6 | 10 | 1,2 |
1 - нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
2 - химиотерапия: дакарбазин. темозоламид. карбоплагин с паклитакселом. паклигаксел или карбоплатин.
3 - степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
4 - включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь.
Таблица 5: Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшавшихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ?20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-002)
| Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели | Химиотерапия |
Лабораторный показатель2 | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
Биохимические показатели |
Гипергликемия | 49 | 6 | 44 | 6 |
Гипоальбуминемия | 37 | 1,9 | 33 | 0,6 |
Гипонатриемия | 37 | 7 | 24 | 3,8 |
Гипертриглицеридемия | 33 | 0 | 32 | 0,9 |
Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 3,1 | 18 | 1,9 |
Повышение активности ACT | 24 | 2,2 | 16 | 0,6 |
Снижение концентрации бикарбоната | 22 | 0,4 | 13 | 0 |
Гипокальциемия | 21 | 0,3 | 18 | 1,9 |
Повышение активности АЛТ | 21 | 1.8 | 16 | 0,6 |
1 - нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с труппой химиотерапии.
2 - каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда® (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n=247 и химиотерапия n=116; снижение концентрации бикарбоната: Китруда® n=263 и химиотерапия n= 123.
3 - градация согласно классификации Национального института рака США (NC1-CTCAE, издание 4).
В целом профиль безопасности был схож между всеми дозами и между пациентами, ранее получавшими или не получавшими лечение ипилимумабом.
В таблице 6 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с НМРЛ, получавших терапию препаратом Китруда® в KEYNOTE-001. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.
Таблица 6: Нежелательные явления, наблюдавшиеся у ?10% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNO ТЕ-001)
| Китруда® 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, N=550 |
Нежелательное явление | Все степени тяжести, (%) | 3 степень тяжести1, (%) |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Усталость2 | 44 | 4 |
Лихорадка | 12 | 1 |
Периферический отек | 10 | 0 |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Снижение аппетита | 25 | 1 |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка | 23 | 4 |
Кашель3 | 29 | <1 |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота | 18 | 1 |
Диарея | 15 | 1 |
Запор | 15 | <1 |
Рвота | 12 | 1 |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Артралгия | 15 | 1 |
Боль в спине | 10 | 2 |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Анемия | 12 | 2 |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Зуд | 12 | 0 |
Сыпь4 | 18 | <1 |
1 - из нежелательных явлений, отмечавшихся у ?10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4 или 5 степени тяжести.
2 - включает термины усталость и астения.
3 - включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.
4 - включает термины дерматит, акнеформный дерматит, мультиформная эритема, лекарственная сыпь, сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, сыпь макулезная /макулезно-папулезная, папулезнуая сыпь.
Таблица 7: Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ?20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-001)
| Китруда® n=550 |
Лабораторный показатель | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
Биохимические показатели |
Гипергликемия | 48 | 3* |
Гипонатриемия | 38 | 6 |
Гипоальбуминемия | 32 | 1 |
Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 1 |
Гипетриглицеридемия | 23 | 0 |
Повышение активности ACT | 20 | 1 |
Гиперхолестеринемия | 20 | 11 |
Гематологические нарушения |
Анемия | 36 | 21 |
1 - нарушения 4 степени тяжести в данной таблице ограничиваются гипергликемией (n=4), гперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1).