Показания к применению- впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину. - выраженная миелосупрессия. - беременность. - период лактации. |
- детский возраст - до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1% и <10%, нечасто >0.1% и <1%.
Таблица 4. | | Характер реакции | Система организма | Частота реакции | комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) п = 288 | адъювантная фаза лечения п-224 | Инфекции и | часто | кандидоз слизистой | кандидоз слизистой оболочки | инвазии | нечасто | оболочки полости рта, простой герпес фарингит, раневая инфекция, другая инфекция | полости рта, другая инфекция Простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром | Кровь и | часто | лейкопения, лимфопения, | анемия, фебрильная | лимфатическая | | нейтропения, | нейтропения, лейкопения, | система | | тромбоцитопения | тромбоцитопения | | нечасто | анемия, фебрильная нейтропения | лимфопения, петехии | Сердечно- | часто | отеки, в т.ч. отеки ног, | отеки ног, кровоизлияния, | сосудистая | | кровоизлияния | тромбоз глубоких вен | система | нечасто | сердцебиение, повышение артериального давления, геморрагический инсульт | отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии | Органы дыхания | часто | кашель, одышка | кашель, одышка | | нечасто | пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит | Эндокринная | нечасто | Синдром Иценко- | Синдром Иценко-Кушинга | система | | Кушинга | | Кожа и | очень часто | алопеция, сыпь | алопеция, сыпь | подкожная клетчатка, молочные железы | часто | дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица | сухость, зуд кожи | | нечасто | реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, отслойка кожи | эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в молочной железе, отек лица |
|
Нервная система | очень часто | головная боль | головная боль, судороги |
| часто | беспокойство, | беспокойство, депрессия, |
| | эмоциональная | эмоциональная лабильность, |
| | лабильность, бессонница, | бессонница, головокружение, |
| | головокружение, | нарушение равновесия, |
| | расстройство равновесия, | нарушение концентрации |
| | нарушение концентрации | внимания, спутанность |
| | внимания, спутанность и | сознания, расстройство речи, |
| | снижение угнетение | гемипарез, ухудшение памяти, |
| | сознания,судороги, | неврологические расстройства |
| | ухудшение памяти, | (неуточненные), нейропатия, |
| | нейропатия, парестезии, | парестезии, сонливость, |
| | сонливость, расстройство речи, тремор | тремор |
| нечасто | апатия, поведенческие | галлюцинации, амнезия, |
| | расстройства, депрессия, | нарушение походки, |
| | галлюцинации, нарушение | гемиплегия, гиперестезия, |
| | восприятия, | нарушение |
| | экстрапирамидные | чувствительности/сенсорные |
| | расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда | нарушения |
Опорно- | часто | артралгия, мышечная | артралгия, мышечно- |
двигательный | | слабость | скелетные боли, миалгия, |
аппарат | нечасто | боль в спине, мышечно- скелетные боли, миалгия, | мышечная слабость боль в спине; миопатия |
| | миопатия | |
Орган зрения | часто | нечеткость зрения | нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения |
| нечасто | боль в глазу, гемианопсия, | боль в глазу, сухость глаз, |
| | нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения | снижение остроты зрения |
Мочеполовая | часто | частое мочеиспускание, | недержание мочи |
система | нечасто | недержание мочи импотенция | дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит |
Орган слуха и | часто | ухудшение слуха | ухудшение слуха, звон в ушах |
равновесия | нечасто | боль в ухе, гиперакузия, | глухота, боль в ухе, |
| | звон в ушах, средний отит | головокружение |
Пищеварительная система | очень часто часто нечасто | анорексия, запор, тошнота, рвота повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса повышение активности щелочной фосфатазы, изменение цвета языка, повышение активности гаммаглютамилтранспептазы (Гамма-ГТ), аспарагиновой трансаминазы (ACT), ферментов печени | анорексия, запор, тошнота, рвота повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов |
Организм в целом | очень часто | усталость | усталость |
| часто | лихорадка, болевой синдром, | лихорадка, болевой |
| | лучевое поражение, | синдром, лучевое |
| | аллергическая реакция, | поражение, аллергическая |
| | снижение массы тела | реакция, снижение массы |
| | | тела |
| нечасто | "приливы" жара к телу, | астения, ухудшение |
| | астения, ухудшение | состояния, озноб, |
| | состояния, озноб, | повышение массы тела |
| | повышение массы тела | |
Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет).
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темцитал®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10% случаев), часто (>1% <10%), нечасто (>0.1% <1%), редко (>0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01 %).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%. Госпитализация больного и/или отмена препарата Темцитал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодисплаетического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
- детский возраст старше 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
- пожилой возраст (старше 70 лет). |
- выраженная почечная или печеночная недостаточность.
Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал® возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал®. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема препарата Темцитал® повторять прием препарата в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами. Фармакокинетические показатели препарата Темцитал® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал® представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темцитал® таким больным следует проявлять осторожность.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал®, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал®, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.
Темцитал® принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темцитал® назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (разработанный Национальным онкологическим институтом Канады, СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал® при комбинированном лечении с лучевой терапией. Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Темцитал® | Прекращение приема препарата Темцитал® | Абсолютное число нейтрофилов | >500/мкл, но <1500/мкл | <500/мкл | Число тромбоцитов | >10000/мкл, но <100000/мкл | <10000/мкл | СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
|
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темцитал® назначается в дозе 150 мг/м
2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темцитал® может быть увеличена до 200 мг/м
2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темцитал® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м
2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темцитал® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темцитал®) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темцитал® следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Режим дозирования препарата Темцитал® при адъювантной терапии. Ступень | Доза (мг/м2/день) | Примечание | -1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3) | 0 | 150 | Доза во время цикла 1 | 1 | 200 | Доза во время циклов 2 - 6 (при отсутствии токсичности) |
|
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал® при адъювантной терапии.
Критерий токсичности | Уменьшить дозу препарата Темцитал® на 1 ступень (см. табл. 2) | Прекращение приема препарата Темцитал® | Абсолютное число нейтрофилов | < 1000/мкл | * | Число тромбоцитов | <50000/мкл | * | СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
|
* Препарат Темцитал® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темцитал® назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Темцитал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы.
Начинать лечение препаратом Темцитал® можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темцитал® следует прекратить.
При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражена - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение Антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
