Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Тезалом®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10 % случаев), часто (от > 1 % до < 10 %), нечасто (от > 0,1 % до < 1 %), редко (от > 0,01 % до < 0,1 %) и очень редко (< 0,01 %).
Впервые выявленная .мульти форм пи я глиобластома (взрослые пациенты) Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)
Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:
часто: кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы:
часто: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения;
нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: отеки, в том числе ног, кровоизлияния;
нечасто: ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.
Со стороны органов дыхания: часто: кашель, одышка;
нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.
Со стороны эндокринной системы: нечасто: синдром Иценко-Кушинга.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез: очень часто: алопеция, сыпь;
часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица;
нечасто: реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;
часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи,тремор;
нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточнснные), эпилептический статус, периферическая нейропатия, паросмия, жажда.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: аргралгия, мышечная слабость;
нечасто: боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия.
Со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения;
нечасто: боль в глазах, гсмианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения.
Со стороны мочеполовой системы:
часто: частое мочеиспускание, недержание мочи;
нечасто: импотенция.
Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто: ухудшение слуха;
нечасто: боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.
Со стороны пищеварительной системы. очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота;
часто: повышение активности аланинаминогранеферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, нарушение вкуса; нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.
Со стороны организма в целом: очень часто: усталость;
часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто: "приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.
Адъювантная фаза лечения
Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям:
часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция;
нечасто: herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто: лимфопения, петехии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен;
нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.
Со стороны органов дыхания: часто: кашель, одышка;
нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.
Со стороны эндокринной системы: нечасто: синдром Иценко-Кушинга.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез: очень часто: алопеция, сыпь; часто: сухость кожи, зуд кожи;
нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль, судороги;
часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница,
головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, тремор, сонливость;
нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.
Со стороны опорно-двигательного аппарата.
часто: артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость; нечасто: боль в спине, миопатия.
Со стороны органа зрения:
часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны мочеполовой системы: часто: недержание мочи;
нечасто: дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.
Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто: ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто: глухота, боль в ушах, вергиго.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота;
часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса;
нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно- кишечного -факта.
Со стороны организма в целом: очень часто: усталость;
часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб.
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопсния) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Со стороны системы кроветворения:
очень часто: тромбоцитопсния, нейтропения, лимфопения;
часто: панцитопения,лейкопения,анемия.
При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропснии 3 или 4 степени у 19 % и 17 %, соответственно, - при глиоме, и у 20 % и 22 %, соответственно, - при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида, при этом, потребовалась в 8 % и 4 % случаев, соответственно, при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения:
очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия.
часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвогной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;
часто: сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
часто: сыпь, зуд, алопеция, петехии;
очень редко: крапивница, экзантема, эритродермия.
Прочие:
очень часто: повышенная утомляемость;
часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание;
редко: оппортунистические инфекции, включая пневмонию; очень редко: ангионевротический отек.
Данные пострегистрационных исследований
В ходе постмаркетинговых исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.
Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.
Редко встречались оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carnii, очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита и пневмонита, а также фиброза легких. Также, очень редко отмечалось развитие миелодиспласгического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, очень редко встречалось развитие продолжительной панцитопении. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу.
Препарат Тезалом® принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приёма пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжёвывать, следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиормная глиобластома Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет).
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Тезалом® применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов - не ниже 1500/мкл (1,5х109/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл ( 100х109/л ), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации но снижению дозы или отмене препарата Тезалом® при комбинированном лечении с лучевой терапией Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Тезалом®* | Прекращение приема препарата Тезалом® | Абсолютное количество нейтрофилов | >= 500/мкл (> 0,5 х 109/л ), но < 1500/мкл (< 1,5х109/л) | < 500/мкл (< 0,5x109/л) | Количество тромбоцитов | >= 10000/мкл (>= 10х 109/л ), но | < 10000/мкл (< 10x 109/л ) |
|
| < 100000/мкл (< 100x 109/л ) | |
СТС (негематологическая токсичность, за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
*Возобновление приема препарата Тезалом® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5х109/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100x 109/л ), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1: препарат Тезалом® назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата Тезалом® может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5x 109/л ), а количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100x 109/л ). Если в цикле 2 доза препарата Тезалом® не была увеличена, сё не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, то в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Тезалом® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-днсвным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Тезалом®) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Тезалом® следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозирования препарата Тезалом при адъювантной терапии
Ступень | Доза (мг/м2/деиь) | Примечание |
- 1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности(см.таблицу 3) |
0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Тезалом® при адъювантной терапии
Критерии токсичности | Уменьшение дозы препарата Тезалом® на 1 ступень (см. таблицу 2) | Прекращение приема препарата Тезалом® | Абсолютное количество нейтрофилов | < 1000/мкл (< 1,0x10%) | sjc | Количество тромбоцитов | < 50000/мкл (< 50x10%) | * | СТС (негематологическая токсичность, за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
|
*Препарат Тезалом ® следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м
2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мулыниформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет)
Распространенная метастазирующия злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Тезалом® назначется в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23-х дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м один раз в день, во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующег о цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5x109/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100x 109/л ).
Особые группы пациентов
Дети
Препарат Тезалом® у детей 3-х лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения темозоломида у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении темозоломида у детей младше 3-х лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Тезалом ® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд- Пыо) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы препарата Тезалом при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, получающих препарат Тезалом®, может развиться миелосунрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как: карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Тезалом® и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.
Начинать лечение препаратом Тезалом® можно только при абсолютном количестве нейтрофилов > 1500/мкл (> 1,5х109/л) и тромбоцитов > 100000/мкл (> 100х109/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня и далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5x 109/л ), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100х109/л). При абсолютном количестве
нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0х 109/л ) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50x109/л) в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м , 150 мг/м и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м .
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Тезалом® следует прекратить.
