Таблетки следует принимать внутрь целиком; независимо от приема пищи. Нельзя запивать препарат Спрайсел® соком грейпфрута или одновременно употреблять грейпфрут.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел® у взрослых:
- 100 мг один раз в день (утром или вечером) в хронической фазе ХМЛ;
- 140 мг один раз в день (утром или вечером) в остальных случаях.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел® у детей но показаниям ХМЛ Ph+ в хронической фазе или впервые выявленный ОЛЛ Ph+:
Назначение дозы препарата осуществляется на основании веса ребенка, один раз в день (утром или вечером). Перерасчет дозы должен проводиться каждые 3 месяца, при необходимости - чаще.
- 40 мг при весе от 10 кг до менее чем 20 кг
- 60 мг при весе от 20 кг до менее чем 30 кг
- 70 мг при весе от 30 кг до менее чем 45 кг
- 100 мг при весе минимум от 45 кг
Препарат не рекомендован детям с массой тела менее 10 кг.
Длительность лечения:
В клинических исследованиях лечение взрослых пациентов с ХМЛ Ph+, ХМЛ в фазе акселерации, миелобластного либо лимфобластного криза (поздняя фаза заболевания) или ОЛЛ Ph+ и педиатрических больных с ХМЛ Ph+ препаратом Спрайсел® продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимости лекарственного препарата. Последствия отмены терапии с точки зрения долгосрочного прогноза заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа (в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО)) не изучались.
В клинических исследованиях у педиатрических больных с ОЛЛ Ph+ препарат Спрайсел® назначали в постоянном режиме в добавлении к последовательным циклам основной химиотерапии на протяжении не более 2 лет. В случае последующей пересадки стволовых клеток препарат Спрайсел® можно применять еще в течение 1 года после трансплантации.
Увеличение или уменьшение дозы может быть рекомендовано с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы у взрослых:
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел® до:
- 140 мг один раз в день при хронической фазе ХМЛ и ОЛЛ Ph+.
- 180 мг один раз в день при поздних фазах ХМЛ (фаза акселерации или бластного криза) или ОЛЛ Ph+.
Повышение дозы у детей:
В случае отсутствия гематологического, цитогенетического или молекулярного ответа при рекомендуемой начальной дозе у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе при переносимости терапии возможно увеличение дозы препарата Спрайсел® до:
- 50 мг при весе от 10 кг до менее чем 20 кг
- 70 мг при весе от 20 кг до менее чем 30 кг
- 90 мг при весе от 30 кг до менее чем 45 кг
- 120 мг при весе минимум от 45 кг.
Не рекомендуется повышение дозы пациентам детского возраста с ОЛЛ Ph+, так как дазатиниб применяется совместно с курсами химиотерапии.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов:
Миелосупрессия взрослые/дети
При миелосуирессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у взрослых
Хроническая фаза ХМЛ (начальная доза 100 мг один раз в день)
При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5 х 109/л или числе тромбоцитов < 50 х 109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел® до достижения абсолютного числа нейтрофилов ? 1,0 х 109/л и числа тромбоцитов ? 50 x109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов менее 25 х 109/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5x109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьег о эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Спрайсел®.
ХМЛ (в фазе акселерации или бластного криза) и ОЛЛ Ph+ (начальная доза 140 мг 1 раз в день)
При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5 х 109/л или числе тромбоцитов < 10 х 109:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ? 1,0 х 109/л и числа тромбоцитов ? 20 х 109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов II степени и выше лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Коррекция дозы при нейтропенин и тромбоцитоненни у детей при ХМЛ Ph+в хронической фазе
1. Если цигопения сохраняется более 3 недель следует установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел® до достижения абсолютного числа нейтрофилов ? 1,0 х 109/л и числа тромбоцитов ? 75 х 109/л. Возобновить терапию в прежней или сниженной дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении (аспирация или биопсия костного мозга) и возобновить терапию в сниженной дозе.
Рекомендованная схема снижения максимальной суточной дозы при ХМЛ Ph + в хронической фазе у детей:
Исходная доза | Первичное снижение дозы | Повторное снижение дозы |
40 мг | 20 мг | - |
60 мг | 40 мг | 20 мг |
70 мг | 60 мг | 50 мг |
100 мг | 80 мг | 70 мг |
В случае появления нейтропении третьей степени и выше (или ее повторного возникновения) лечение препаратом Спрайсел® должно быть приостановлено и может быть впоследствии возобновлено в сниженной дозе.
Временное уменьшение дозы при промежуточных степенях цитопении может использоваться для уменьшения симптомов или улучшения состояния.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей с ОЛЛ Ph+
При возникновении гематологических побочных явлений 1-4 класса у пациентов детского возраста с ОЛЛ Ph+ коррекция дозы не рекомендуется. В случае, если нейтропения и/или цитопения приводят к задержке следующего блока терапии более чем на 14 дней, лечение дазатинибом следует прервать и возобновить со следующего блока терапии в той же дозе. Если нейтропения и / или тромбоцитопения сохраняются, а следующий блок лечения задерживается еще на 7 дней, необходимо провести оценку состояния костного мозга для оценки наполнения клетками и процентного содержания бластных клеток. Если содержание клеток менее 10%, следует приостановить лечение дазатинибом до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет значения > 500 / мкл, после чего терапию возобновляют в стандартной дозе. Если содержание клеток более 10%, можно рассмотреть возможность продолжения лечения.
Негематологические побочные эффекты
При развитии умеренных негематологических побочных реакций (2 степени) лечение следует приостановить до тех пор, пока реакция не разрешится или не вернется к исходному уровню. Лечение возобновляют в прежней дозе, если это первый случай побочной реакции, после повторных случаев рекомендуется снижение дозы дазатиниба.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов (3 или 4 степени) лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
У взрослых пациентов с ХМЛ дозу рекомендуется снизить со 100 мг 1 раз в сутки до 80 мг 1 раз в сутки, а при необходимости дополнительно с 80 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, получающих 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снижение дозы до 100 мг 1 раз в сутки и далее, если потребуется - со 100 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов детского возраста с ХМЛ Ph+ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями снижение дозы должно проводиться аналогично рекомендациям, приведенным выше для снижения дозы при гематологических побочных реакциях.
При появлении негематологических побочных реакций у детей с ОЛЛ Ph+ следует снижать дозу на один уровень в соответствии с рекомендациями по снижению дозы для гематологических побочных реакций (описаны выше). За исключением нарушений функции печени в случае негематологических неблагоприятных реакций ? 3-й степени тяжести у детей с ОЛЛ Ph+ лечение должно быть приостановлено, и может быть возобновлено в сниженной дозе после уменьшения тяжести неблагоприятных реакций до ?1-й степени. Если концентрация прямого билирубина более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), терапию отменяют до тех пор, пока этот показатель не вернется к исходному уровню или тяжесть неблагоприятной реакции не уменьшится до ? 1-й степени. При повышении активности АСТ/АЛТ более ВГН в 15 раз также необходима приостановка терапии до возвращения к исходным значениям или снижения тяжести неблагоприятной реакции до < 1-й степени. При рецидиве подобных нарушений функции печени после возобновления терапии дазатинибом дозу препарата следует снизить.
Плевральный выпот
В случае диагностики плеврального выпота лечение дазатинибом следует прервать до обследования пациента и исчезновения симптомов или возвращения степени их выраженности к исходному уровню. Если эпизод не купируется в течение примерно одной недели, то следует рассмотреть применение диуретиков или кортикостероидов, или обеих групп препаратов одновременно. После разрешения первого эпизода следует рассмотреть вопрос о возобновлении терапии дазатинибом в ранее применявшейся дозе. После разрешения последующих эпизодов, дазатиниб следует применять в уменьшенных дозах. После разрешения тяжелого (степени 3 или 4) эпизода, при необходимости лечение можно возобновить в уменьшенной дозе в зависимости от начальной тяжести нежелательной реакции.
Коррекция дозы при сопутствующем использовании ингибиторов изофермента CYP3A4
Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и сока грейпфрута с препаратом Спрайсел®, по возможности выбирать альтернативную терапию с минимальным снижением активности изофермента CYP3A4. Если необходимо сопутствующее использование дазатиниба и ингибиторов следует рассмотреть уменьшение дозы:
- 40 мг при суточной дозе 140 мг;
- 20 мг при суточной дозе 100 мг;
- 20 мг при суточной дозе 70 мг.
При использовании доз 60 мг или 40 мг, следует рассмотреть возможность приостановления лечения препаратом Спрайсел® до прекращения терапии с использованием ингибиторов изофермента CYP3A4. Возобновление терапии возможно через неделю после прекращения использования ингибиторов.
Предполагается, что снижение дозы будет доводить площадь кривой “концентрация-время” (AUC) до значений, наблюдаемых без ингибиторов CYP3A4, однако клинические данные с подобной коррекцией дозы отсутствуют. В случае непереносимости сниженной дозы, следует прекратить применение ингибиторов CYP3A4 или приостановить использование дазатиниба до прекращения применения ингибиторов. Возобновление приема дазатиниба возможно через неделю после прекращения приема ингибиторов.
Применение при нарушении функции почек
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет < 4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.
