Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темодал ®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>10% случаев), часто (от >1% до <10%), нечасто (от >0,1% до <1%), редко (от >0,01% до <0,1%) и очень редко (<0,01 %).
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты) Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)
Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям
Часто: кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения, нет ропсния, тромбоцитопепия.
Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто: отеки, в том числе ног, кровоизлияния.
Нечасто: ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.
Со стороны органов дыхания Часто: кашель, одышка.
Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.
Со стороны эндокринной системы Нечасто: синдром Иценко-Кушипга.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез Очень часто: алопеция, сыпь.
Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица.
Нечасто: реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.
Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль.
Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность п снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор.
Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, пароемня, жажда.
Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: артралгия, мышечная слабость.
Нечасто: боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия.
Со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение нолей зрения.
Со стороны мочеполовой системы
Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи.
Нечасто: импотенция.
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы Часто: ухудшение слуха.
Нечасто: боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.
Со стороны пищеварительной системы Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота.
Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса.
Нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансфсразы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.
Со стороны организма в целом
Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.
Нечасто: "приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.
Адъювантная фаза лечения
Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям
Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.
Нечасто: herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, фебрильная нейтропсния, лейкопения, тромбоцитопения.
Нечасто: лимфопения, петехин.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен.
Нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.
Со стороны органов дыхания Часто: кашель, одышка.
Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.
Со стороны эндокринной системы Нечасто: синдром Ицснко-Кушинга.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез Очень часто: алопеция, сыпь.
Часто: сухость, зуд кожи.
Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.
Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, судороги.
Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор. Нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость.
Нечасто: боль в спине, миопатия.
Со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения.
Нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны мочеполовой системы Часто: недержание мочи.
Нечасто: дизурия, аменорея, мсноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.
Со стороны органа слуха и вестибулярной сис темы Часто: ухудшение слуха, звон в ушах.
Нечасто: глухота, боль в ушах, вертиго.
Со стороны пищеварительной системы Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рво та.
Часто: повышение активности алапипаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса.
Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Со стороны организма в целом
Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.
Нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб.
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (пейтропения и тромбоцитопеиия) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лег) или злокачественная меланома (взрослые)
Со стороны системы кроветворения
Очень часто: тромбоцитопеиия, пейтропения, лимфопения.
Часто: панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме, и у 20% и 22% соответствен но - при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темодал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия.
Часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4 %.
Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль.
Часто: сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто: сыпь, зуд, алопеция, пегехии.
Очень редко: крапивница, экзантема, эритродермия.
Прочие
Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание.
Редко: оппортунистические инфекции, включая панцитопению.
Очень редко: ангионевротический отек.
Данные пострсгнстрационных исследований
В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный пекролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.
Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.
Редко встречались оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи реактивации цнтомегаловируса и гепатита В. Очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита и пневмонита, а также фиброза легких. Также очень редко отмечалось развитие миелоднспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию; очень редко встречалось развитие продолжительной панцитопении. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабет.
Препарат Темодал ® принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темодал ® применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.
Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов- не ниже 1500/мкл (1,5* 109/л ), количество тромбоцитов- нс ниже 100000/мкл (100*109/л), критерий токсичности (СТС) - не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при комбинированном лечении е лучевой терапией Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Темодал ® * | Прекращение приема п ре п арата Темодал ® | Абсолютное количество нейтрофилов | >500/мкл (>0,5*109/л), но <1500/мкл (<1,5* 109/л) | <500/мкл (<0,5* 109/л ) |
|
* Возобновление приема препарата Темодал® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов- не ниже 1500/мкл (1,5x 109/л ), количество тромбоцитов- не ниже 100000/мкл (100x 109/л ), критерий токсичности (СТС)- не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). |
Количество тромбоцитов | >10000/мкл (>10x 109/л ), но < 100000/мкл (<100х 109/л ) | <10000/мкл(<10х 109/л ) | СТС (негематологическая токсичность, за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
|
|
| Адъювантная терапия назначается спустя 4 педели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темодал® назначается в дозе 150мг/м в течение 5 дней с последующим 23-диевным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темодал® может быть увеличена до 200 мг/м2 в день при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) нс превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5x 109/л ), а количество тромбоцитов- не ниже 100000/мкл (100x 109/л ). Если в цикле 2 доза препарата Темодал® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м , в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темодал®) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал® следует проводить, руководствуясь таблицей 3. |
Таблица 2. Ступени дозирования препарата Темодал® при адъювантной терапии Ступень | Доза (мг/м2/день) | Примечание | -1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3) |
|
0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал’1 при адъювантной терапии |
Критерий токсичности | Уменьшение дозы препарата Темодал ® на 1 ступень (см. табл. 2) | Прекращение приема препарата Темодал ® |
Абсолютное количество нейтрофилов | <1000/мкл (< 1,0x 109/л ) | * |
Количество тромбоцитов | <50000/мкл (<50 х 109/л ) | * |
С'ГС (негематологическая токсичность, за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
* Препарат Темодал ® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы. |
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее нс получавшим химиотерапию, препарат Темодал ® назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5x 109/л ), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (<100х 109/л ).
Особые группы пациентов
Дети
Препарат Темодал ® у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темодал ® у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (с тарше 70 лет) возрастает риск развития нейтропснии и тромбоцнтопении. Рекомендации но модификации дозы препарата Тсмодал при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, принимающих препарат Темодал ® может развиться миелосунрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата 1емодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Темодал ® можно только при абсолютном количестве нейтрофилов >=1500/мкл (>=1,5х10
9/л) и тромбоцитов >=100000/мкл (>=100х10
9/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня и далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5x 10
9/л ), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100х 10
9/л ). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1.0x 10
9/л ) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50x 10
9/л ) в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100мг/м
2, 150 мг/м и 200 мг/м . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м . Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темодал ® следует прекратить.
