Фармакокинетика долутегравира сходна у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Степень вариабельности параметров фармакокинетики долутегравира колеблется от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации в группе испытуемых (CVb%) для площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и для максимальной концентрации (Сmах) варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (С?) - от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев.
Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) была ниже, чем вариабельность между участниками.
Всасывание
Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Тmах) после приема препарата в форме таблеток составляет 2- 3 ч. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегравир в форме таблеток в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем пропорциональным дозе повышением экспозиции в плазме крови в диапазоне доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира. по всей вероятности, пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 50 мг.
Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. При приеме пищи повышается степень и снижается скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUQ0- ?) долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, Сmах повышалась на 46 %, 52 % и 67 %, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак, соответственно. Данное увеличение показателей не считается клинически значимым.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение
Согласно данным, полученным invitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения долутегравира (после приема внутрь в форме суспензии, Vd/F) составляет около 12,5 л. Связывание долутегравира с белыми плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441-0,535, что указывает на минимальную степень связывания радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет примерно 0,2-1,1 % у здоровых добровольцев, примерно 0,4-0,5 % у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, 0,8-1,0% у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 12 пациентов, ранее не получавших лечение, которые принимали долутегравир с комбинацией абакавир/ламивудин в течение 16 недель, концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 15,4 нг/мл на 2-й неделе и 12,6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (что сопоставимо с концентрацией несвязанного вещества в плазме крови). Соотношение концентрации долутегравира в СМЖ и в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04 %. Концентрация долутегравира в СМЖ превышала ИК50, что подтверждает медианное снижение содержания РНК ВИЧ-1 в СМЖ по сравнению с исходным значением 2,2 log после 2-недельной терапии и 3,4 log после 16-недельной терапии (см. подраздел "Фармакодинамика").
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервиковагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки - 17 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Метаболизм
Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой (УДФ-ГТ1А1) с незначительным участием изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса масс у человека). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, выведение через почки в неизмененном виде незначительно (< 1 % дозы). 53 % общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 31 % общей дозы при приеме внутрь выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).
Выведение
Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 ч, кажущийся общий клиренс (CL/F) - 0,56 л/ч.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика долутегравира была изучена у 10 детей в возрасте от 12 до 18 лет. Было показано, что применение долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки приводило к экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира один раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.
Данные по фармакокинетике долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Пациенты с нарушением функции почек
Долутегравир в незначительной степени выводится почками в неизмененном виде. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетических параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Доступные данные о применении долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, ограничены; тем не менее, различия в экспозиции не ожидаются.
Пациенты с нарушением функции печени
Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали данные 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, экспозиция после приема однократной дозы 50 мг долутегравира была сходной для этих двух групп. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не изучено.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты
Отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, влияют на фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у лиц с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался незначительный метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был на 32 % ниже, a AUC была на 46 % выше, чем у лиц с генотипами с нормальным метаболизмом посредством УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол
На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины: n=17, женщины: n = 24), обнаружено, что среди здоровых добровольцев экспозиция долутегравира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20 %). Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы Нb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы Нb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь у пациентов японского происхождения аналогична фармакокинетике у западных народностей (жители США).
Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вирусом гепатита В ограничены.
