Ксалкори® применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходимо определение транслокации ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.
Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов. Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).
Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы для пациентов, получающих терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в сутки, доза кризотиниба должна быть уменьшена, как указано ниже.
- Первое снижение дозы: Ксалкори® 200 мг 2 раза в сутки
- Второе снижение дозы: Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки
- Полная отмена препарата при непереносимости Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки
Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2. Для пациентов, получающих терапию в дозе ниже, чем 250 мг 2 раза в сутки, рекомендации приведены в таблицах 1 и 2, соответственно.
Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичностиа
Степень выраженности CTCAEб | Режим дозирования кризотиниба |
Степень 3 | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ? 2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования. |
Степень 4 | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ? 2 степени, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозев,г. |
а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).
б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events).
в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня < 2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.
г для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.
Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.
Степень выраженности СТСАЕа | Режим дозирования кризотиниба |
Повышение активности АЛТ или ACT до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ? 1 степени | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени или исходного, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозеб,в. |
Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) | Полная отмена препарата. |
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонии любой степени тяжестиг | Полная отмена препарата. |
Удлинение интервала QTc 3 степени | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозеб,в. |
Удлинение интервала QTc 4 степени | Полная отмена препарата. |
Брадикардия 2, 3 степенид (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства) | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозев. |
Брадикардия 4 степенид,е (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство) | Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на частоту сердечных сокращений. В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на частоту сердечных сокращений и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг один раз в суткив. |
а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
б при развитии рецидива нежелательногоявления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ? 1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.
в для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.
г не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.
д частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин.
е постоянная отмена препарата для восстановления.
Нарушение функции печени
Кризотиниб у больных с нарушением функции печени должен применяться с осторожностью.
Среди пациентов с распространенным раком и нарушением функции печени различной степени тяжести по классификации Национального Института Рака (НИР), получающих терапию многократными дозами кризотиниба, было проведено исследование влияния нарушения функции печени на фармакокинетику и безопасности кризотиниба.
Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (ACT > ВГН и общий билирубин ? ВГН или ACT и общий билирубин > ВГН, но ? 1,5 раза относительно ВГН) коррекция начальной дозы кризотиниба не требуется, так как системное воздействие кризотиниба сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени, получающих такую же дозу кризотиниба 250 мг два раза в сутки.
Для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (ACT и общий билирубин > 1,5 раза относительно ВГН и ? 3 раза относительно ВГН) рекомендованная начальная доза составляет 200 мг два раза в сутки, так как системное воздействие кризотиниба повышено по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени, получающих такую же дозу кризотиниба 200 мг два раза в сутки, однако данный показатель сравним с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, получающих дозу кризотиниба 250 мг два раза в сутки.
Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (ACT и общий билирубин > 3 раза относительно ВГН) рекомендованная начальная доза составляет 250 мг один раз в сутки, так как применение кризотиниба в дозировках, превышающих 250 мг один раз в сутки не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и подобная схема применения препарата может привести к повышению системного воздействия кризотиниба до сверхтерапевтического уровня.
Нарушение функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.
