Обзор профиля безопасности
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (? 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:
- пневмонии (10,6%)
- инфекционные заболевания легких (9,4%)
В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8- 71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (? 5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4- недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:
- пневмония (9,8%)
- почечная недостаточность (в т. ч. острая) (6,3%)
Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (? 5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:
- фебрильная нейтропения (6,0%)
- анемия (5,3%)
Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:
- венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
- нейтропения 4 степени тяжести
Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
Миелодиспластические синдромы
Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.
Серьезные НЛР включали:
- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести
НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).
Лимфома из клеток мантийной зоны
Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:
- нейтропенией (3,6%)
- ТЭ легочной артерии (3,6%)
- диареей (3,6%)
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).
Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100, < 1/10); нечасто (? 1/1000, < 1/100), редко (? 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.
Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом
Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Пневмония?,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит?, грипп?, гастроэнтерит?, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции?, инфекции мочевыводящих путей?,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких? | Очень часто Пневмония?,а, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис?,b, бактериемия, инфекционные заболевания легких?, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит?, грипп?, гастроэнтерит?, опоясывающий лишай?, инфекции? |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто Миелодиспластический синдром?,* | |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения^,?, фебрильная нейтропения^,?, тромбоцитопения^,?, анемия, лейкопения?, лимфопения | Очень часто Нейтропения^,?, фебрильная нейтропения^,?, тромбоцитопения^,?, анемия, лейкопения?, лимфопения Часто Панцитопения? |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Гипокалиемия | Часто Гипокалиемия, дегидратация |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатияс | Часто Головная боль |
Нарушения со стороны сосудов | Часто ТЭ легочной артерии?,* | Часто Тромбоз глубоких вен^,?,d |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Кашель Часто Одышка?, ринорея | Часто Одышка? |
Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии | Часто Диарея, рвота, тошнота |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени | Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, сухость кожи | Часто Сыпь, кожный зуд |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, костно-мышечная боль |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка | Часто Повышенная утомляемость, астения |
? Серьезные нежелательные реакции в KИ у пациентов с ВДММ после ТГСК
*Относится только к серьезным нежелательным реакциям
^См. "Описание отдельных НЛР"
a Обобщающий термин "пневмонии" включает следующие предпочтительные термины (III): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella, или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит
b Обобщающий термин "сепсис" включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок
с Обобщающий термин "периферическая нейропатия" включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия
d Обобщающий термин "тромбоз глубоких вен" включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен
Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. "Фармакодинамика").
Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном
Системно-органный класс/Предпочтительный термин | Побочные реакции (суммарно)/ Частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Пневмония?, инфекции верхних дыхательных путей?, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)?, назофарингит, фарингит, бронхит0 Часто Сепсис?, синусит? | Часто Пневмония?, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) ?, воспаление подкожной клетчатки , сепсис?, бронхит?
|
Доброкачественные, злокачественные н неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто Базалиома^,?, плоскоклеточный рак кожи^,?,* | Часто Острый миелоидный лейкоз?, миелодиспластический синдром?, плоскоклеточный рак кожи^,?,** Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз?, базатиома^,?, синдром лизиса опухоли |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения^,?, тромбоцитопения^,?, анемия?, геморрагические нарушения^, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^,?, панцитопения Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия | Очень часто Нейтропения^,?, тромбоцитопения^,?, анемия?, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^,?, панцитопения?, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия |
Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто Реакции гиперчувствительности^ | - |
Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто Гипотиреоз | - |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Гипокалиемия?, гипергликемия, гипокальциемия?, снижение аппетита, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание?, гиперкальциемия+ | Часто Гипокалиемия?, гипергликемия, гипокальциемия?, сахарный диабет?, гипофосфатемия, гипонатриемия?, гиперурикемия, подагра снижение аппетита снижение массы тела |
Нарушения психики | Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо | Часто Депрессия, бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия | Часто Инсульт?, головокружение, обморок Нечасто Внутричерепное кровоизлияние^ транзиторная ишемическая атака ишемия головного мозга |
Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения | Часто Катаракта Нечасто Слепота |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто Глухота (в т. ч. тугоухость), шум в ушах | |
Нарушения со стороны сердца | Часто Фибрилляция предсердий?, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия | Часто Острый инфаркт миокарда (ИМ)^,?, фибрилляция предсердий?, застойная сердечная недостаточность?, тахикардия, сердечная недостаточность?, ишемия миокарда |
Нарушения со стороны сосудов | Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии)^,? Часто Снижение? и повышение артериального давления, экхимозы^ | Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии)^,? Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка?, носовое кровотечениел | Часто Респираторный дистресс-синдром?, одышка? |
Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Запор?, диарея?, боль в животе?, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит | Часто Диарея?, запор?, боль в животе?, тошнота, рвота |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто Отклонения от нормы значений функциональных проб печени? Нечасто Печеночная недостаточность^ | Часто Холестаз?, отклонения от нормы значений функциональных проб печени? Нечасто Печеночная недостаточность^ |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации | Часто Сыпь |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, боль в костях?, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине?), артралгия? Часто Мышечная слабость, припухание суставов, миалгия | Часто Мышечная слабость, боль в костях?, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине?) Нечасто Припухание суставов |
Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей | Очень часто Почечная недостаточность (включая острую) ? Часто Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони | Нечасто Тубулярный почечный некроз |
Нарушения со стороны половых органов и молочных желз) | Часто Эректильная дисфункция |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость?, отеки (включая периферические), лихорадка?, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия | Часто Повышенная утомляемость?, лихорадка?, астения |
Лабораторные и инструментальные данные | Часто Повышение концентрации С-реактивного белка | |
Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Часто Падение, ушиб^ | |
^ Подробная информация представлена в конце данного раздела
? НЛР, отмеченные как "серьезные" в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном
+ Относится только к серьезным НЛР
* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой
** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомиддексаметазон в сравнении с контрольной группой
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом
Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛMK, получавших монотерапию леналидомидом.
Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид#
Класс системы органов/ Предпочтительный термин
| Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) ? | Очень часто Пневмония? Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)?, бронхит |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Тромбоцитопения^,?, нейтропения^,?, лейкопения | Очень часто Тромбоцитопения^,?, нейтропения^,?, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^,? |
Нарушения со стороны эндокринной системы | Очень часто Гипотиреоз | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела | Часто Гипергликемия?, снижение аппетита |
Нарушения психики | | Часто Изменение настроения^,~ |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии | |
Нарушения со стороны сердца | | Часто Острый ИМЛ^,?, фибрилляция предсердий?, сердечная недостаточность? |
Нарушения со стороны сосудов | Часто Повышение АД, гематома | Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии^,? |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Носовое кровотечение? | |
Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея?, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия | Часто Диарея?, тошнота, зубная боль |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто Отклонения от нормы значений функциональных проб печени | Часто Отклонения от нормы значений функциональных проб печени |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд | Часто Сыпь, зуд |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (в т. ч. боль в спине? и боли в конечности), артралгия, миалгия | Часто Боль в спине? |
Нарушения со стороны ночек н мочевыводящих путей | | Часто Почечная недостаточность? |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечные боли, головную боль) | Часто Лихорадка |
Травмы, интоксикация и осложнения процедур | | Часто Падение |
^ См. "Побочное действие" - описание отдельных НЛР
? НЛР, зарегистрированные как "серьезные" в ходе КИ МДС
~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести
Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в ЕU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы
# Алгоритм, применяемый для МДС:
МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):
- Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ?5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
МДС в КИ Фазы II
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ? 5% пациентов, получавших леналидомид
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид
- Все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид
Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид
Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) ?, назофарингит, пневмония? Часто Синусит | Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) ?, пневмония? |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто Синдром "вспышки" опухоли | Часто Синдром "вспышки" опухоли, плоскоклеточный рак кожи^,?, базальноклеточная карцинома^,? |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^,?, лейкопения?, анемия? Часто Фебрильная нейтропения^,? | Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^,?, анемия? Часто Фебрильная нейтропения^,?, лейкопения? |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация? | Часто Дегидратация?, гипонатриемия, гипокальциемия |
Нарушения психики | Часто Бессонница | |
Нарушения со стороны нервной системы | Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия | Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто Вертиго | |
Нарушения со стороны сердца | | Часто Острый ИМ^,?, сердечная недостаточность |
Нарушения со стороны сосудов | Часто Снижение АД? | Часто Тромбоз глубоких вен?, ТЭ легочной артерии^,?, снижение АД? |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка? | Часто Одышка? |
Нарушения со стороны ЖКТ | Очень часто Диарея?, тошнота?, рвота?, запор Часто Боль в животе? | Часто Диарея?, боль в животе?, запор |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи | Часто Сыпь |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость? | Часто Боль в спине, мышечная слабость?, артралгия, боль в конечностях |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | | Часто Почечная недостаточность? |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, астения?, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку?, кашель) Часто Озноб | Часто Лихорадка?, астения?, повышенная утомляемость |
^ См. "Побочное действие" - описание отдельных НЛР
? НЛР, зарегистрированные как "серьезные" входе КИ ЛМК
Алгоритм, применяемый для ЛМК:
Контролируемое КИ фазы II ЛМК
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ? 5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ? 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ? 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
Исследование в одной группе КИ Фазы II у пациентов с ЛМК
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ? 5% пациентов
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
- Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов
Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения
В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 5 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.
Таблица 5. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид
Класс системы органов / Предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/Частота | Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В) | Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В) |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | | Редко Синдром лизиса опухоли |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Неизвестно Приобретенная гемофилия | |
Нарушения со стороны иммунной системы | Неизвестно Отторжение трансплантата паренхиматозных органов | |
Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто Гипертиреоз | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Неизвестно Интерстициальный пневмонит |
Нарушения со стороны ЖКТ | | Неизвестно Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)^ |
Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей | Неизвестно Острая печеночная недостаточность^ токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитическо/холестатический гепатит^ | Неизвестно Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^ |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями^ |
^ См. "Побочное действие" - описание отдельных НЛР
Описание отдельных НЛР
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.
Нейтропения и тромбоцитопения
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом.
Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005-02, соответственно).
Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ 1FM 2005-02, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rdl8 (лечении в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ).
Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 0,7% в группе МРТ).
На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 11% в группе МРТ).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (7,8%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% в группе МРр+р).
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7%).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Пациенты с миелодиспластическими синдромами
У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо.
Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).
Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны
У пациентов с ЛМК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).
Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
Сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. "Особые указания").
Тяжелые кожные реакции
При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. "Особые указания").
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Множественная миелома
Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/'ГГСК (см. "Особые указания"). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Миелодиспластические синдромы
Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. "Особые указания"). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6% - у пациентов со сложным кариотипом.
В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).
Нарушения со стороны печени
В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз
Выли отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
Заболевания щитовидной железы
Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. "Особые указания: Заболевания щитовидной железы").
Синдром "вспышки" опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)
В ходе КИ MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести.
Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ? 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. "Особые указания").
Заболевания ЖКТ
Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.
