Механизм действия
Эволокумаб селективно связывается с пропротеиновой конвертазой субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и препятствует связыванию циркулирующей PCSK9 с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, тем самым предотвращая PCSK9- опосредованную деградацию Р-ЛПНП. Повышение содержания печеночных Р-ЛПНП приводит к соответствующему снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией препарат Репата снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХС), аполипопротеина В (АпоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеина(а) (Лп[а]), а также повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (AnoAl), улучшая соотношение ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1.
Однократное подкожное введение Репата в дозе 140 мг или 420 мг через 4 часа обеспечивает максимальное подавление циркулирующей несвязанной PCSK9 с последующим снижением ХС-ЛПНП, концентрация которого в среднем достигает минимума на 14 и 21 день соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после прекращения терапии Репата. Не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП выше исходной концентрации в период вымывания эволокумаба. Это позволяет предположить, что во время лечения компенсаторные механизмы по увеличению выработки PCSK9 и ХС-ЛПНП не активируются.
Схемы терапии Репата с подкожным введением 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц были эквивалентны по среднему снижению ХС-ЛПНП (среднее значение через 10-12 недель), концентрация которого снижалась на 57-72% от исходного значения по сравнению с плацебо. Лечение Репата привело к аналогичному снижению ХС-ЛПНП при применении в виде монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии
В результате терапии эволокумабом на неделе 1 было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75% и сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ, как правило, достигается через 1-2 недели при использовании режима 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц.
Препарат Репата был эффективен во всех подгруппах по сравнению с плацебо и эзетимибом, при отсутствии значимых различий между отдельными подгруппами, выделенными в зависимости от возраста, расы, пола, географического региона, индекса массы тела, категории риска по данным Национальной образовательной программы по холестерину, текущего статуса курения, исходных факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), наличия ранней ИБС в семейном анамнезе, статуса толерантности к глюкозе (т. е., сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или отсутствие обоих состояний), артериальная гипертензия, артериальной гипертензии, дозы и интенсивности терапии статинами, исходной концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП и триглицеридов.
У 80-85% всех пациентов с первичной гиперлипидемией, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на ? 50% в среднем через 10-12 недель терапии. До 99% пациентов, которые получали Репата в любой дозе, достигали концентрации ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л, и до 95% достигали концентрации ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л в среднем через 10-12 недель терапии.
Применение в комбинации со статином или со статином и другими гиполипидемическими средствами
Исследование LAPLACE-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 1896 пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.
Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо в группах розувастатина и симвастатина и по сравнению с плацебо и эзетимибом в группе аторвастатина (р < 0,001). Репата обеспечивал достоверное снижение ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышение концентрации ХС-ЛПВП (среднее значение через 10-12 недель относительно исходного уровня) по сравнению с плацебо в группах розувастатина и симвастатина (р < 0,05) и достоверно снижал концентрации ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС- ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) по сравнению с плацебо и эзетимибом в группе аторвастатина (р < 0,001).
Исследование RUTHERFORD-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 329 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших гиполипидемическую терапию.
Препарат Репата достоверно снижал концентрацию ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС- не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и AnoAl до средних значений на 10-12 неделе относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р < 0,05).
Пациенты с непереносимостью статинов
Исследование GAUSS-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 307 пациентов с полной непереносимостью статинов или непереносимостью эффективной дозы статинов. Репата значимо снижал ХС-ЛПНП по сравнению с эзетимибом (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) до средних значений на 10-12 неделе относительно исходного уровня по сравнению с эзетимибом (р < 0,001).
Лечение в отсутствии статинов
Исследование MENDEL-2 являлось исследованием препарата Репата длительностью 12 недель, в котором приняли участие 614 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Репата значимо снижал ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо и эзетимибом (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо и эзетимибом (р < 0,001).
Эффективность длительной терапии при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии
Исследование DESCARTES являлось исследованием длительностью 52 недели, в которое был включен 901 пациент с гиперлипидемией, получавший только диету, аторвастатин или комбинацию аторвастатина и эзетимиба. Применение препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц обеспечивало достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р< 0,001). Эффекты лечения сохранялись в течение 1 года, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12 до 52 недели. На фоне гиполипидемической терапии, оптимизированной по концентрации ХС-ЛПНП и сердечно-сосудистому риску, отмечалось постоянное снижение концентрации ХС-ЛПНП в течение 52 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.
Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и AnoAl на 52 неделе по сравнению с плацебо (р < 0,001). OSLER и OSLER-2 - два исследования по долгосрочной оценке безопасности и эффективности Репаты у пациентов, завершивших лечение в основном исследовании. Всего в исследование OSLER было включено 1324 пациента. Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц значимо снижал ХС-ЛПНП через 12 недель и через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с контролем (номинальное р < 0,001). Эффекты лечения сохранялись в течение 272 недель, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12-й недели в основном исследовании до 260-й недели в открытом дополнительном исследовании. Всего в исследование OSLER-2 был включен 3681 пациент. Применение препарата Репата обеспечивало достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 12 недель и через 48 недель относительно исходного уровня по сравнению с контролем (номинальное р< 0,001). Эффекты лечения сохранялись, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12-й недели до 104-й недели в открытом дополнительном исследовании.
Применение препарата Репата обеспечивало достоверное снижение концентраций ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также увеличивал ХС-ЛПВП и AnoAl относительно исходного уровня на 52-й неделе в исследовании OSLER и на 48-й неделе в исследовании OSLER-2 по сравнению с контролем (номинальное р < 0,001). ХС-ЛПНП и другие параметры липидного обмена вернулись к исходным значениям в течение 12 недель после отмены Репата в начале исследования OSLER или OSLER-2 без признаков рикошета.
TAUSSIG - исследование для оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Репата, применяемого в качестве дополнения к другой гиполипидемической терапии у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (СГХС), включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию.
TAUSSIG - продленное исследование длительностью 5 лет для оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Репата, применяемого в качестве дополнения к другой гиполипидемической терапии у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (СГХС), включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию. Всего в исследование TAUSSIG были включены 194 пациента с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС) и 106 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Все пациенты в исследовании первоначально получали препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц, за исключением тех, кто получал аферез липидов на момент включения в исследование; эти пациенты начинали получать препарат Репата с дозы 420 мг 1 раз в 2 недели. Частота дозирования у пациентов, не получающих аферез, могла повышаться до 420 мг 1 раз в 2 недели в зависимости от ответа концентраций ХС-ЛПНП и PCSK9. Длительное применение препарата Репата обеспечило стойкий терапевтический эффект, о чем свидетельствовало снижение концентрации ХС-ЛПНП у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС). Изменение других параметров липидного обмена (ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1) также указывало на стойкий эффект длительного применения Репата у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС).
Долгосрочная безопасность поддержания ХС-ЛПНП на очень низком уровне (т. е. < 0,65 ммоль/л [< 25 мг/дл]) еще не установлена. Имеющиеся данные показывают, что клинически значимые различия между профилем безопасности пациентов с концентрацией ХС-ЛПНП <0,65 ммоль/л и пациентов с более высокой концентрацией ХС-ЛПНП не отмечаются (см. раздел "Побочное действие").
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии
Исследование TESLA являлось исследованием длительностью 12 недель с участием 49 пациентов, страдавших гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 12 до 65 лет.
Применение препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, статинам, секвестрантам желчных кислот) значимо снижало ХС-ЛПНП и АпоВ через 12 недель по сравнению с плацебо (р< 0,001). Изменения других параметров липидного обмена (ОХС, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1) также указывали на терапевтический эффект применения препарата Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Эффективность длительной терапии при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии
В исследовании TAUSSIG длительное применение препарата Репата обеспечивало стойкий терапевтический эффект, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 20-30% у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые не проходили аферез, и приблизительно на 10-30% у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией на фоне афереза. Изменения других параметров липидного обмена (ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1) также указывали на стойкий эффект длительного применения Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Снижение концентрации ХС-ЛПНП и изменения других параметров липидного обмена у 14 подростков (в возрасте от ? 12 до < 18 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией сопоставимы с таковыми в общей популяции пациентов с данной патологией.
Эффективность при атеросклеротических заболеваниях
Влияние препарата Репата (в дозе 420 мг 1 раз в месяц) у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями, измеряемое с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), оценивалось в рамках 78-недельного исследования с участием 968 пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне стабильной оптимальной терапии статинами. Препарат Репата уменьшал как относительный объем атеромы (PAV; 1,01% [95% ДИ 0,64-1,38], р< 0,0001), так и общий объем атеромы (TAV; 4,89 мм3 [95% ДИ 2,53-7,25], р < 0,0001) по сравнению с плацебо. Регрессия атеросклеротических поражений согласно данным PAV наблюдалась у 64,3% (95% ДИ 59,6-68,7) и 47,3 % (95% ДИ 42,6-52,0) пациентов, получавших Репата или плацебо соответственно. При измерении TAV регрессия атеросклеротических поражений наблюдалась у 61,5% (95 % ДИ 56,7-66,0) и 48,9% (95% ДИ 44,2-53,7) пациентов, получавших Репата или плацебо соответственно. В исследовании не изучалась корреляция между регрессией атеросклеротического заболевания и частотой сердечно-сосудистых событий.
Снижение риска сердечно-сосудистых событий у взрослых с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом
Исследование результатов терапии препаратов Репата (FOURIER) представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, основанное на оценке целевых событий, в котором приняли участие 27 564 пациента в возрасте от 40 до 86 лет (средний возраст 62,5 года) с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием; 81% имели предшествующий инфаркт миокарда (ИМ), 19% - инсульт и 13% - заболевания периферических артерий. Более 99% пациентов получали терапию статинами средней и высокой интенсивности и по крайней мере еще одно сердечно-сосудистое лекарственное средство, например, антитромбоцитарные препараты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина; медианная (Ql, Q3) исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 2,4 ммоль/л (2,1, 2,8). Абсолютный сердечно-сосудистый риск был сбалансирован между группами лечения: в дополнение к индексному событию у всех пациентов отмечались по крайней мере 1 основной или 2 малозначительных фактора сердечно-сосудистого риска; 80% имели артериальную гипертензию, 36% сахарный диабет и 28% ежедневно курили. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо Репата (140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц), либо соответствующее плацебо; средняя продолжительность наблюдения за пациентом составила 26 месяцев.
На протяжении всего исследования наблюдалось значимое снижение концентрации ХС-ЛПНП, при этом медиана диапазона ХС-ЛПНП достигала 0,8-0,9 ммоль/л при каждой оценке; 25 % пациентов достигли концентрации ХС-ЛПНП менее 0,5 ммоль/л. Несмотря на достигнутый очень низкий уровень ХС-ЛПНП, новых проблем с безопасностью не наблюдалось (см. раздел "Побочное действие"); частота новых случаев сахарного диабета и когнитивных нарушений была сопоставимой у пациентов с ХС-ЛПНП < 0,65 ммоль/л и с более высокой концентрацией ХС-ЛПНП.
Препарат Репата значимо снизил риск сердечно-сосудистых событий, которые определялись как комбинированная конечная точка, включавшая время до смерти от ССЗ, первого случая ИМ, инсульта, коронарной реваскуляризации или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии; кривые Каплана- Мейера для первичных и ключевых вторичных комбинированных конечных точек разделились приблизительно через 5 месяцев. Относительный риск комбинированной конечной точки МАСЕ (смерть от ССЗ, ИМ или инсульт) значимо снизился (на 20%). Эффект лечения был сопоставим во всех подгруппах (включая группы по возрасту, типу заболевания, исходной концентрации ХС-ЛПНП, исходной интенсивности терапии статинами, применению эзетимиба и наличию сахарного диабета) и оценивался по снижению риска инфаркта миокарда, инсульта и коронарной реваскуляризации; не отмечались существенные различия в отношении смертности от ССЗ или общей смертности, однако исследование не было предназначено для выявления такого различия.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам не обязало представлять результаты исследований Репата во всех подгруппах детей при лечении смешанной дислипидемии.
Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований Репата в одной или более подгруппе детей при лечении гиперхолестеринемии.
Данные о применении препарата Репата у детей ограничены. В клинические исследования были включены 14 подростков в возрасте от ?12 до <18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Различия в безопасности или эффективности между подростками и взрослыми пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не наблюдались.
Информацию о применении препарата у детей см. в разделе "Способ применения и дозы".
