Показания к применению- Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз
- Т-клеточная лимфобластная лимфома
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частые нежелательные явления: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соот ветствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и < 1/10), нечасто (?1/1 000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 ООО, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Инфекции и инвазии:
Очень часто: инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций.
Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефало- патии, подтвержденной биопсией.
Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы) у взрослых
Часто: синдром лизиса опухоли.
Со стороны метаболизма
Очень часто: гипокатиемия (дети). Часто: гипокатиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови.
Со стороны крови, системы кроветворения и лимфатической системы:
Очень часто: фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).
Со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых:
Часто: снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (у взрослых):
Очень часто: одышка, кашель. Часто: плевральный выпот, свистящие хрипы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:
взрослые: диарея, тошнота, рвота, запор.
Часто: взрослые: стоматит, боли в животе; дети: диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: дети: увеличение активности "печеночных" трансаминаз.
Часто: гипербилирубинемия, взрослые: повышение концентрации аспартат-
аминотрансферазы.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто:
взрослые: миалгия.
Часто: взрослые: мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях;
дети: артралгия, боли в конечностях.
Со стороны организма в целомОчень часто. взрослые: отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.
Часто: взрослые: нарушение походки,
дети: повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.
Со стороны органов зрения у взрослых
Часто: снижение остроты зрения.
Со стороны нервной системы и психики
Очень часто:
взрослые: головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость; периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль.
Часто: взрослые: спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпипептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор;
дети: сонливость, снижение чувствительности, парестезии;
судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания.
Очень редко: демиелинизация, восходящаяпериферическая нейропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barre). Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста
Нежелательные явления, представленные ниже, были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.
Нарушения со стороны скелетно- рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц), увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови.
Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.
Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротокснческих явлений. Перечень нежелательных реакций, связанных с проявлением нейротокснчности приведен в разделе "Нежелательные реакции" настоящей инструкции.
Нейротоксичность является дозолимитпрующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести н выше но критериям токсичности Национального Института Рака.
К группе риска развития нейротокснческих проявлений могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротокснческих эффектов препарата.
У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение внутривенной регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата (см. также раздел "Нежелательные реакции"),
Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Препарат предназначен для внутривенных инфузий в неразведенном виде.
Взрослые (16 лет и старше)
Рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2, внутривенно, в течение 2 ч, в дни 1,3 и 5, каждые 21 день.
Дети (до 16 лет)
Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2, внутривенно, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1 - 5), каждые 21 день.
Модификация дозы
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
Пациенты с нарушением функции почек: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при клиренсе креатинина менее 50- мл/мин. Учитывая- частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Пациенты с нарушением функции печени: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Не существует специфического антидота.
Симптомы и признаки:
Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.
Лечение
Симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.
30-минутная инфузия 30 мг/м2 флударабина за 4 часа до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.
Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека'является слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.
Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC50), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC50 ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина; Одновременное применение неларабина и ингибиторов аденозиндезаминазы не рекомендуется.
Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
