Показания к применению- Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению.
Препарат Дупиксент® может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами.
- В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные глюкокортикостероиды.
Повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел "Особые указания).
Детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.
Детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.
Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто ?10 %; часто ?1 % и <10%; нечасто ?0,1 % и <1 %; редко >0,01 % и <0,1 %; очень редко <0,01 %; частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).
Табл. 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитома
Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Часто | Конъюнктивит (4,0 %) |
Герпес ротовой полости (3,8 %) |
Бактериальный конъюнктивит (1,9 %) |
Простой герпес (Herpes simplex)b (1,7 %) |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Эозинофилия (1,7 %) |
Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Аллергический конъюнктивит (7,0 %) |
Зуд в глазах (2,9 %) |
Блефарит (4,5 %) |
Синдром сухого глаза (1,8%) |
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата | Очень часто | Реакции в месте инъекции (15,9 %) |
а Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO 1, SOLO 2 и исследования по подбору доз 2 фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением топических ГКС для лечения атопического дерматита; пациенты получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в неделю с или без топических ГКС в течение 16 недель.
b В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpessimplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, по сравнению с группой плацебо.
Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом Дупиксент® + топические ГКС в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе.
Бронхиальная астма
Табл. 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой
Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата
| Очень часто | Эритема в месте инъекции (14,6 %) |
Часто | Отек в месте инъекции (4,8 %) |
Часто | Зуд в месте инъекции (4,7 %) |
Очень редко | Анафилаксия (0,04%) |
Описание отдельных нежелательных реакций
Конъюнктивит
За время 52-недельного периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16 % случаев в группе пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9 % случаев, в группе плацебо + топические ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент® или плацебо.
Герпетическая экзема и Herpeszoster
В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент" и в группе плацебо. По данным 16-недельных исследований монотерапии, Herpeszoster был зарегистрирован в <0,1 % случаев в группе, получающей Дупиксент® (<1 на 100 пациенто-лет) и <1 % в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpeszosterбыл зарегистрирован в 1 % случаев в группе, получающей Дупиксент® + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и в 2 % в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpeszoster была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент® или плацебо.
Гиперчувствительность
В клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения препарата Дупиксент® (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент® (см. раздел "Особые указания").
Эозинофилы
У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования.
Частота эозинофилии, вызванной лечением (? 500 клеток/мкл), была сходной в группах пациентов, получавших препарат Дупиксент® и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (? 5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2 % пациентов, получавших препарат Дупиксент®, и менее чем у 0,5 % пациентов, получавших плацебо.
Инфекции
В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент® по сравнению с плацебо. В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия препаратом Дупиксент®, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,5 % пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,2 % пациентов, получавших препарат Дупиксент®.
В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент® по сравнению с плацебо. В 24- недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.
Сердечно-сосудистые события
В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,2 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент® 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0,6 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент* 300 мг 1 раз в 2 недели и в 2 случаях (0,3 %) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечнососудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,9 %) в группе пациентов, получавших Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0,0 %) в группе пациентов, Дупиксент® 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС и в 1 случае (0,3 %) в группе плацебо + топические ГКС.
Иммуногенность
Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Дупиксент® может вызывать аллергические реакции.
Примерно у 6 % пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2 % пациентов АТ стойко сохранялись и приблизительно 2 % имели нейтрализующие антитела.
Примерно у 9 % пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба; приблизительно у 4 % АТ стойко сохранялись и приблизительно 4 % имели нейтрализующие антитела.
Приблизительно 5 % пациентов в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имели положительные антитела к препарату Дупиксент®; приблизительно у 2 % АТ стойко сохранялись и приблизительно 1 % имел нейтрализующие антитела.
Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, безопасность или эффективность препарата. Менее чем у 0,4 % пациентов были выявлены высокие титры антител к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (<0,1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител (см. раздел "Особые указания").
Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в том числе методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.
При беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).
Гиперчувствительность
При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент® должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия. В клинических исследованиях при применении препарата Дупиксент® при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения препарата (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент® (см. раздел "Побочное действие").
Конъюнктивит
Конъюнктивит чаще встречался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент®. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была низкой и сходной в группах, получавших препарат Дупиксент® и плацебо. Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу.
Эозинофильные состояния
У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении препарата Дупиксент® у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме. Связь между применением препарата Дупиксент® и этими состояниями не была установлена.
Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние
Препарат Дупиксент® не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат Дупиксент® не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.
Снижение дозы глюкокортикостероидов
Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных глюкокортикостероидов после начала терапии препаратом Дупиксент®. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы глюкокортикостероидов может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии глюкокортикостероидами.
Гельминтозы (глистные инвазии)
Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли препарат Дупиксент® повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом Дупиксент®. Если во время лечения препаратом Дупиксент® пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом Дупиксент® до излечения паразитарного заболевания.
Сопутствующие атопические заболевания
Пациентам с атопическим дерматитом и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение препаратом Дупиксент®, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.
Общие рекомендации
Препарат Дупиксент® вводится подкожно.
Атопический дерматит
Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у взрослых пациентов:
- начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.
Бронхиальная астма
Рекомендуемая доза препарата Дупиксент® у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше):
- начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 недели.
- начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата Дупиксент®.
В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Дупиксент® у детей и подростков до 18 лет с атопическим дерматитом не установлена.
Безопасность и эффективность препарата Дупиксент® у детей в возрасте до 12 лет с бронхиальной астмой не установлена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Печеночная недостаточность
Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика").
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика").
Масса тела
Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациента (см. раздел "Фармакокинетика").
Способ применения
Перед введением препарата следует осмотреть его на предмет наличия в растворе твердых частиц или появления нехарактерной окраски раствора. Если в препарате содержатся твердые частицы или у раствора появилась нехарактерная окраска, вводить препарат нельзя.
Раствор в предварительно заполненном шприце с системой защиты или предварительно заполненном шприце перед проведением инъекции препарата Дупиксент® должен нагреться до комнатной температуры. Для этого рекомендуется выдержать его при комнатной температуре в течение 45 мин (для дозировки 300 мг) или 30 мин (для дозировки 200 мг).
В случае необходимости предварительно заполненный шприц можно хранить при комнатной температуре (до 25 °С) в течение максимум 14 дней. Препарат нельзя хранить при температуре выше 25 °С. После извлечения из холодильника Дупиксент® должен быть использован в течение 14 дней или утилизирован.
Шприцы следует защищать от нагревания и воздействия прямого солнечного света.
Если начальная доза составляет 600 мг, следует сделать две инъекции по 300 мг в разные места для инъекций.
Если начальная доза составляет 400 мг, следует сделать две инъекции по 200 мг в разные места для инъекций.
Лечение препаратом Дупиксент® следует проводить под медицинским наблюдением. Инъекцию препарата может делать себе либо сам пациент, либо лицо, ухаживающее за ним.
Необходимо до начала применения препарата Дупиксент® обучить пациентов и/или ухаживающих за ними лиц подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, согласно указаниям в "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты", "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце" и "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент®, 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты". Препарат Дупиксент® может вводиться самим пациентом подкожно с помощью предварительно заполненного одноразового шприца в область бедра или живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию проводит другой человек, препарат также можно вводить в верхнюю часть плеча.
Рекомендуется менять места инъекций при каждом введении препарата. Инъекцию препарата Дупиксент
® не следует проводить в участки с болезненной и поврежденной кожей, в места с кровоподтеками или рубцами. Все остатки неиспользованного препарата и расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства.
В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном внутривенном введении доз до 12 мг/кг. Специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент® не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.
Беременность
Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Дупиксент® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Дупиксент® в течение периода грудного вскармливания.
Живые вакцины
Применение препарата Дупиксент® с живыми вакцинами не изучалось.
Во время лечения препаратом Дупиксент® не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Неживые (инактивированные) вакцины
Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат Дупиксент® в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel®) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т- клеточно-независимая, Menomune®) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом.
Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450
В клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы
Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.
Препарат Дупиксент® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
