Показания к применениюЛечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.
- Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.
- Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика".
- Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Детский возраст до 12 лет.
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Резюме профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8. 12 или 16 недель.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота > 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0.1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.
Таблица нежелательных реакции
Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000).
Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет
Частота развития | Нежелательные реакции |
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто | Головная боль |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто | Тошнота, диарея |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто | Утомляемость |
Часто | Астения |
Описание отдельных нежелательных реакции
Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе
Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %).
Нежелательные реакции у пациентов после трансплантации почек или печени
Безопасность препарата Мавирет оценивалась на 100 пациентах после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1,2, 3. 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, сообщались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.
Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1
Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.
Повышение уровня билирубина в сыворотке крови
У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.
Дети
Безопасность препарата Мавирет у детей от 12 до 18 лет оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 13 пациентов, инфицированных ВГС генотипами 1-3, получавших терапию в течение 8 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см таблицу 1).
Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).
Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.
Реактивация вирусного гепатита В
Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В. в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.
Нарушение функции печени
Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания").
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".
Для приема внутрь.
Таблетки следует глотать целиком во время еды. не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
Дозы у взрослых и детей с 12 лет
Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.
В таблицах 1 и 2 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.
Таблица 1. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение
Популяция пациентов | Рекомендованная продолжительность лечения |
Без цирроза печени | С циррозом печени |
ГТ 1-6 | 8 недель | 12 недель |
Таблица 2. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию
Популяция пациентов | Предшествующий режим терапии | Рекомендованная продолжительность лечения |
Без цирроза печени | С циррозом печени |
ГТ 1 | Ингибиторы NS5A1 без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A | 16 недель | 16 недель |
Ингибиторы протеазы NS3/4A2 без предшествующей терапии | 12 недель | 12 недель |
| ингибиторами NS5A | | |
1Т 1,2, 4, 5 или 6 | Предшествующая терапия, содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин и/или софосбувир, но без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A или ингибиторами NS5A. | 8 недель | 12 недель |
ГТЗ | Предшествующая терапия, содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин и/или софосбувир. но без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A или ингибиторами NS5A. | 16 недель | 16 недель |
1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.
2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.
Пропуск приема препарата
В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.
Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
Пациенты с нарушенной функцией почек
У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").
Дети
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 12 лет.
Пациенты после трансплантации печени или почки
Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел "Особые указания"). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16 недельный курс лечения должен быть доведен до конца.
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1
Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".
Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.
Беременность
Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира. что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.
Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты Глекапревир и пибрентасвир - это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3.
Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.
Глекапревир и пибрентасвир - это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 invivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.
Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) invitro.
Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина/CYP3А
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericumperforatum),
фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор. кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р- гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1BI/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.
Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия В таблице 1 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (Стах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (| - увеличение более чем на 25 %, | - снижение более чем на 20%, - нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на
менее или равно 25 %).
Таблица 1. Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами
Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин. метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.
