Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза. эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приёме комбинированного препарата с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.
Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приемом эфавиренза. эмтрицитабина и тенофовира относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (7%).
Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактоацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).
Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальтной нефропатии (в том числе, синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат Трактен-Н, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.
Отмена препарата Трактен-Н у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В, может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.
НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинированного препарата с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тснофовира дизопроксил фумарата и в рутинной клинической практике, а также при применении препаратов на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами препарата Трактен-Н, к которым отнесено возникновение данной НЛР. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости (см. таблицу 1).
Частоту определяли следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100) или редко (от ?1/10000 до <1/1000).
НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз, и не наблюдавшиеся при применении препаратов на основе монокомпонентов, включают:
Часто: анорексия.
Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.
Таблица 1: НЛР, ассоциированные с приемом препарата Трактен-Н и относящиеся к препаратам на основе монокомпонентов
| Трактен-Н |
Эфавиренз | Эмтрицитабин | Тенофовир |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: |
Часто | | нейтропения | |
Нечасто | | анемия1 | |
Нарушения со стороны иммунной системы: |
Часто | | аллергическая реакция | |
Нечасто | гиперчувствительность | | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: |
Очень часто | | | гипофосфатемия2 |
Часто | гипретриглицеридемия3 | гипергликемия, гипертриглицеридемия | |
Нечасто | гиперхолестеринемия3 | | гипокалиемия2 |
Редко | | | лактоацидоз3 |
Нарушения психики: |
Часто | депрессия (тяжелая в 1,6% случаев)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3 | необычные сновидения, бессонница | |
Нечасто | суицидальное поведение3, попытка самоубийства3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, эйфория3, склонность к аффекту3, спутанность сознания3, агрессия3 | | |
Редко | завершенное самоубийство3,4, бред3,4, невроз3,4 | | |
Нарушения со стороны нервной системы: |
Очень часто | | головная боль | головокружение |
Часто | обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений3, сонливость (2,0%)3, головная боль (5,7%)3, снижение концентрации внимания (3,6%)3, головокружение (8,5%)3 | головокружение | головная боль |
Нечасто | судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации движений3, возбуждение3, тремор | | |
Нарушение со стороны органа зрения: |
Нечасто | нечеткость зрительного восприятия | | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: |
Нечасто | шум в ушах, головокружение (вертиго) | | |
Нарушения со стороны сосудов: |
Нечасто | "приливы" крови к коже лица | | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: |
Очень часто | | диарея, тошнота | диарея, рвота, тошнота |
Часто | диарея, рвота, боли в животе, тошнота | общее повышение активности амилазы, в том числе связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия | боли в животе, вздутие, метеоризм |
Нечасто | панкреатит | | панкреатит3 |
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: |
Часто | повышение активности "печеночных" трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ)) | повышение активности ACT и АЛТ, гипербилирубинемия | повышение активности "печеночных" трансаминаз |
Нечасто | острый гепатит | | |
Редко | печеночная недостаточность3,4 | | жировая дистрофия печени3, гепатит |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: |
Очень часто | кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11,6%, все степени тяжести - 18%) | | кожная сыпь |
Часто | кожный зуд | везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) | |
Нечасто | синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема3, кожная сыпь тяжелого течения ( <1%) | ангионевротический отек4 | |
Редко | фотоаллергический дерматит | | ангионевротический отек |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: |
Очень часто | | повышение активности креатинкиназы | |
Нечасто | | | рабдомиолиз2, мышечная слабость2 |
Редко | | | остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)2,4, миопатия2 |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: |
Нечасто | | | повышение креатинина, протеинурия |
Редко | | | почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в том числе острый интерстициальн ый нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: |
Нечасто | гинекомастия | | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения: |
Очень часто | | | астения |
Часто | повышенная утомляемость | боль, астения | |
1 У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.
2 Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной НЛР не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
3 Подробное описание отдельных НЛР представлено ниже.
4 Данные НЛР были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.
Описание отдельных НЛР
Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат Трактен-Н может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата Трактен-Н пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов.
Симптомы со стороны психики: у пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.
Симптомы со стороны нервной системы: симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата Трактен-Н идентичны НЛР, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата Трактен-Н вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат Трактен-Н принимается перед сном.
Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза: поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.
Почечная недостаточность: в связи с тем, что на фоне приема препарата Трактен-Н возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Взаимодействие с диданозином: одновременный прием препарата Трактен-Н и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиваться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени: при лечении нуклеозидиыми аналогами имеются сообщения о развитии лактоацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности "печеночных" трансаминаз, лечение нуклеозидиыми аналогами должно быть сразу прекращено.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения: применение комбинированной APT ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гипергалактатемия.
Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").
Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса); однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.
Остеонекроз: имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза не известна.
Другие особые популяции
Пациенты с почечной недостаточностью: в связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом Трактен-Н необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С: профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.
Прогрессирование гепатита после отмены лечения: у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подверженные лабораторными данными.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Поскольку препарат Трактен-Н является набором, содержащим в одном блистере таблетки с фиксированными дозами действующих веществ, его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же активные компоненты, эмтрицитабин или тенофовир. Препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, с рифампицином (см. "Способ применения и дозы").
Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими, как ламивудин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.
Одновременный прием препарата Трактен-Н и диданозина не рекомендуется, так как экспозиция диданозина в плазме существенно увеличивается при сопутствующем приеме тенофовира, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов диданозина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трактен-Н в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Одновременный прием препарата Трактен-Н и Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Переход с режима, основанного на антиретровирусных препаратах - ингибиторах протеазы
У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием препарата Трактен-Н может привести к снижению выраженности ответа на терапию (см. раздел "Фармакологические свойства"). Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от таковых препаратов класса ингибиторов протеазы.
Оппортунистические инфекции
Пациенты, получающие препарат Трактен-Н, или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистичееких инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться врачами.
Передача ВИЧ
Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивости супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.
Влияние пищи
Прием препарата Трактен-Н одновременно с пищей может увеличить экспозицию эфавиренза (см. раздел "Фармакологические свойства") и привести к увеличению частоты побочных эффектов (см. раздел "Побочные эффекты"). Рекомендуется применять препарат Трактен-Н до еды, предпочтительно на ночь.
Заболевания печени
Фармакокинетику, безопасность и эффективность препарата Трактен-Н у пациентов с серьезными заболеваниями печени не изучали (см. раздел "Фармакологические свойства"). Препарат Трактен-Н противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания") и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов системы цитохрома (CYP), у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата Трактен-Н рекомендуется с осторожностью.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени (см. раздел "Способ применения и дозы").
У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени, или если имеет место повышение "печеночных" трансаминаз более, чем в 5 раз от верхней границы нормы, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата Трактен-Н. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения (см. раздел "Побочное действие"),
У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.
Нарушения функции печени
В течение пострегистрационного периода так же поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска (см. раздел "Побочные эффекты").
Контроль активности "печеночных" трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.
Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.
Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.
В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.
Эффективность и безопасность препарата Трактен-Н для лечения хронического гепатита В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В, при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Трактен-Н у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита.
За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно осуществляться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препарата Трактен-Н. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Нарушения психики
Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении комбинации тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата Трактен-Н потенциальный риск (см. раздел "Побочное действие").
Симптомы со стороны нервной системы
Симптомы, включая, но не ограничиваясь, головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение так же наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина (см раздел "Побочное действие").
Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения, и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.
Судороги
Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Трактен-Н всем пациентам, имеющим судороги в анамнезе.
Нарушения функции почек
Применение препарата Трактен-Н не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении препарата Трактен-Н, содержащего в одном блистере таблетки с фиксированными дозами действующих веществ (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").
Применение препарата Трактен-Н следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного применения препарата Трактен-Н и нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.
При применении в клинической практике тенофовира сообщали о развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони (см. раздел "Побочные эффекты"). Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом Трактен-Н, контролировать функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний.
У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек.
Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче (проксимальная тубулопатия, см. раздел "Побочное действие").
Лечение препаратом Трактен- Н должно быть приостановлено у пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Трактен-Н следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины.
Влияние на функцию костной ткани
При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий.
Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией (см. раздел "Побочное действие"). Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.
Реакции со стороны кожи
Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата Трактен-Н.
Сыпь, обусловленная гиперчувствительностью к эфавирензу, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи.
Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиреиз.
Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0,1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат Трактен-Н нужно отменить.
Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат Трактен-Н не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.
Липодистрофия
Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены.
Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеаз, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в том числе, большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел "Побочное действие").
Митохондриальные нарушения
Нуклеозидные и ненуклеозидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов.
Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют переходящий характер.
Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными.
Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорождённые, должны находится под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ- положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Репродуктивная функция, применение у женщин, способных к деторождению, и необходимые меры контрацепции
Женщины, способные к деторождению
Перед началом лечения препаратом Трактен-Н женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.
Контрацепция у женщин и мужчин
В период применения препарата Трактен-Н необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например, гормональными контрацептивами). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом Трактен-Н.
Пациенты пожилого возраста
Препарат Трактен-Н не изучали в исследованиях у пациентов старше 65 лет. Применять препарат Трактен-Н у пациентов старше 65 лет следует с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Трактен-Н у детей до 18 лет не установлена.
Пациенты, начинающие APT и пациенты с длительным опытом лечения
В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата Трактен-Н у пациентов без опыта терапии, а также у пациентов с длительным опытом APT.
Не рекомендуется применение препарата Трактен-Н у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой проведенной APT.
Пациенты с ВИЧ-1, имеющим мутации резистентности
Не рекомендуется применение препарата Трактен-Н у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата Трактен-Н.
Вспомогательные вещества
В одной таблетке Эмтрицитабина содержится 1,05 мг натрия, в одной таблетке Тенофовира содержится 4,82 мг натрия, в одной таблетке Эфавиренза содержится 1,67 мг натрия, эти сведения следует учитывать у пациентов, которым требуется контроль содержания натрия в пище.
