Показания к применениюСахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:
- при неадекватном гликемическом контроле на фоне монотерапии максимальной переносимой дозой метформина;
- у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию ситаглиптином и метформином в виде монопрепаратов;
- в комбинации с производным сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) у пациентов, ранее получающих терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
- в комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонист PPAR?-рецепторов, активируемых пролифератом пероксисом)) у пациентов, ранее получавших терапию тиазолидиндионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
- в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин +инсулин) у пациентов, ранее получавших терапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля.
- Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из вспомогательных веществ препарата Велметия®.
- Сахарный диабет 1 типа.
- Почечная недостаточность или нарушение функции почек (рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2).
- Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
- дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания,
- состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания).
- Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.
- Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
- Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания").
- Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
- Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.
- Беременность, период грудного вскармливания.
- Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе).
- Применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),
- Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
- Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата в данной возрастной категории).
Обзор профиля безопасности
Терапевтических клинических исследований комбинированных таблеток метформин + ситаглиптин не проводилось, однако была показана биоэквивалентность комбинированных таблеток метформин +ситаглиптин и сочетанный прием ситаглиптина и метформина (см. раздел "Фармакокинетика").
Сообщалось о серьезных HP, включавших панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемия отмечалась при приеме препарата в сочетании с сульфонилмочевиной (13,8%) и инсулином (10,9%).
Ситаглиптин и метформин
Таблица нежелательных реакций
Нежелательные реакции перечислены ниже (Таблица 1) по системно-органным классам MedDRA и частоте. Частоты определены как: очень часто (?1/10); часто (?1/100 - <1/10); нечасто (?1/1000 - <1/100); редко (?1/10000 - <1/1000); очень редко (<1 /10000) и частота не установлена (не может быть установлена на основании доступных данных).
Таблица 1. Частота HP, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии ситаглиптина и метформина и при пострегистрационном наблюдении
Нежелательная реакция | Частота HP |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
тромбоцитопения | Редко |
Нарушения со стороны иммунной системы |
реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия*,† | Частота не установлена |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
гипогликемия† | Часто |
Нарушения со стороны нервной системы |
сонливость | Нечасто |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
интерстициальное заболевание легких* | Частота не установлена |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
диарея | Нечасто |
тошнота | Часто |
метеоризм | Часто |
запор | Нечасто |
боль в верхней части живота | Нечасто |
рвота | Частота |
острый панкреатит*,†,‡ | Частота не установлена |
фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит*,† | Частота не установлена |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
зуд* | Нечасто |
ангионевротический отек*,† | Частота не установлена |
сыпь*,† | Частота не установлена |
крапивница*,† | Частота не установлена |
кожный васкулит*,† | Частота не установлена |
эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона*,† | Частота не установлена |
буллезный пемфигоид* | Частота не установлена |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
артралгия* | Частота не установлена |
миалгия* | Частота не установлена |
боль в конечностях* | Частота не установлена |
боль в спине* | Частота не установлена |
артропатия* | Частота не установлена |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
нарушение функции почек* | Частота не установлена |
острая почечная недостаточность* | Частота не установлена |
*Нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения.
†См. раздел "Особые указания".
‡См. информацию по Исследованию сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.
Описание отдельных нежелательных реакций
Некоторые HP наблюдались более часто в исследованиях с комбинированным приемом метформина и ситаглиптина с другими сахароснижающими препаратами, нежели в исследованиях монотерапии ситаглиптином и метформином. Они включали гипогликемию (частота: очень часто в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулином), запор (часто при применении в сочетании с производными сульфонилмочевины), периферический отек (часто при применении в сочетании с пиоглитазоном), головная боль и сухость во рту (нечасто при комбинации с инсулином).
Ситаглиптин
В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 р/сут в сравнении с плацебо сообщались такие HP, как головная боль, гипогликемия, запор и головокружение.
У таких пациентов HP сообщались независимо от наличия причинно-следственной связи с препаратом, если они развивались как минимум у 5% пациентов, в том числе инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того сообщалось об остеоартрите и болях в конечностях с частотой "нечасто" (на >0,5% выше в группе ситаглиптина по сравнению с контрольной группой).
Метформин
В клинических и пострегистрационных исследованиях метформина очень часто сообщалось о желудочно-кишечных симптомах. Такие желудочно-кишечные симптомы, как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита появляются чаще всего во время начала терапии и спонтанно разрешаются в большинстве случаев.
Дополнительные HP, связанные с метформином, включают металлический привкус во рту (часто); лактоацидоз, нарушения функции печени, гепатит, крапивница, эритема и зуд (очень редко).
Уменьшение абсорбции витамина В12, связанное с длительным применением метформина. в свою очередь может очень редко приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, к мегалобластной анемии).
Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)
В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг 1 р/сут (или 50 мг 1 р/сут, если исходный показатель рСКФ был ?30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”). Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня НbА1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. Общая частота возникновения серьезных HP у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо.
В популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.
- У пожилых пациентов (см. раздел "Особые указания");
- у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел "Особые указания");
- при одновременном применении с дигоксином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Препарат Велметия® не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.
Исследования на животных показали отсутствие влияния терапии монопрепаратами ситаглиптина и метформина на фертильность. Исследование комбинации ситаглиптина и метформина на животных не проводилось.
Применение у пожилых пациентов Велметия®
Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки и поскольку с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении препарата Велметия® нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. раздел "Особые указания. Мониторинг функции почек").
Ситаглиптин
По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых пациентов (>65 лет) была сравнима с эффективностью и безопасностью у более молодых пациентов (<65 лет).
Метформин
Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали.
Острый панкреатит
Риск развития острого панкреатита связан с применением ДПП-4 ингибиторов. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина (с или без поддерживающего лечения), но очень редко сообщались случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Велметия® и других потенциально опасных лекарственных препаратов, если острый панкреатит подтвердился, прием препарата Велметия® не следует возобновлять. Следует проявлять осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Лактоацидоз
Лактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся чаще всего при остром нарушении функции почек или сердечно-легочной болезни или сепсисе. При остром нарушении функции почек происходит накопление метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.
В случае дегидратации (сильная рвота, диарея, лихорадка или сниженное потребление жидкости) метформин должен быть немедленно отменен и следует обратиться к врачу. Препараты, которые могут резко ухудшать функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВС), следует назначать с осторожностью у пациентов, получавших метформин.
Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, не достигший адекватного контроля диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Врач и пациент должны быть осведомлены о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астениями и гипотермией с последующей комой. В случае предполагаемых симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностическими лабораторными показателями является сниженное значение pH крови (<7,35), увеличенное содержание лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), увеличенные анионная разница и соотношение лактат/пируват.
Мониторинг функции почек
Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина - почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек. Препарат Велметия® противопоказан при нарушении функции почек тяжелой степени тяжести, пациентам с рСКФ <45мл/мин/1,73 м2 (см. раздел "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особые указания. Метформин, Лактоацидоз") и должен быть временно отменен при состояниях, потенциально снижающих функцию почек (см. раздел "Противопоказания").
Перед началом лечения метформином +ситаглиптином, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов необходимо оценить функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при её выявлении препарат Велметия® отменяют.
Гипогликемия
Пациенты, получающие препарат Велметия® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, могут подвергаться риску развития гипогликемии. Поэтому может быть необходимо снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.
Реакции гиперчувствительности
В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Велметия®, оценить другие возможные причины развития HP и назначить другую гипогликемическую терапию (см. раздел "Побочное действие").
Буллезный пемфигоид
У пациентов, принимавших ДПП-4 ингибиторы, включая ситаглиптин, сообщались пострегистрационные случаи возникновения буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Велметия®.
Хирургические вмешательства
Применение препарата Велметия® следует прекратить на время проведения хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анастезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или восстановления перорального приема и при условии, что почечная функция была повторно оценена и признана стабильной.
Введение йодсодержащих контрастных препаратов
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к контрастно-индуцированной нефропатии, которая в свою очередь приводит к накоплению метформина и повышенному риску развития лактоацидоза.
Следует прекратить прием препарата Велметия® до или во время исследования и не возобновлять лечение в течение, по крайней мере, 48 ч после исследования при условии, что почечная функция была повторно оценена и признана стабильной (см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа
При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Велметия® в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Велметия® и принять другие соответствующие корректирующие меры.
Принимают внутрь.
Общая информация
Режим дозирования препарата Велметия® должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг и метформина 2000 мг.
Препарат Велметия® следует принимать 2 р/сут во время еды, с постепенным увеличением дозы метформина при необходимости с целью минимизации возможных HP со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина.
Рекомендации по дозированию
Начальная доза препарата Велметия® зависит от текущей гипогликемической терапии. Препарат Велметия® следует принимать 2 р/сут во время еды, целиком, не разжевывая.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином
Рекомендуемая начальная доза препарата Велметия® для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут плюс текущая доза метформина.
Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин
При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов доза препарата Велметия® должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины
Начальная доза препарата Велметия® должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут.
Начальную дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним HP со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сульфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания").
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или агонисты PPAR?-рецепторов (тиазолидиндионы)
Начальная доза препарата Велметия® должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата с целью минимизации HP со стороны ЖКТ.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или инсулин
Начальная доза препарата Велметия® должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата с целью минимизации HP со стороны ЖКТ. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. раздел "Особые указания").
Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом Велметия® не проводилось. Любые изменения в лечении СД2 должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Все пациенты должны продолжать рекомендуемую диету с адекватным распределением углеводов в течение дня.
Применение у пациентов в особых клинических группах
У пациентов с нарушением функции почек
Необходимо проводить оценку функции почек до начала применения препарата Велметия® и на фоне проводимой терапии (не реже 1 раза в год); у пациентов с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще - каждые 3-6 месяцев.
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2) применение препарата противопоказано, так как таким пациентам требуется более низкая доза ситаглиптина и метформина - не более 50 мг и 1000 мг в сутки соответственно.
У пациентов с печеночной недостаточностью
Применение препарата Велметия® у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.
У пожилых пациентов
Так как основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, риск развития связанного с метформином лактоацидоза с возрастом увеличивается.
У детей и подростков в возрасте до 18 лет
Исследований эффективности и безопасности применения комбинации ситаглиптина и метформина в данной возрастной категории не проводилось.
Прекращение приема препарата при процедурах введения йодсодержащих контрастных препаратов
Прием препарата Велметия® необходимо прекратить пациентам с рСКФ ?30 мл/мин/1,73 м2 и <60 мл/мин/1,73 м2, с наличием в анамнезе заболеваний печени, алкоголизмом или сердечной недостаточности или у пациентов, которым йодсодержащий контраст будет вводиться внутриартериально, до или во время исследования. Следует повторно оценить рСКФ через 48 часов после процедуры. Возобновление приема препарата Велметия® возможно при подтверждении стабильной функции почек (см. раздел "Особые указания").
Ситаглиптин
Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. раздел "Фармакодинамика. Влияние на электрофизиологию сердца"). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.
В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином HP при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.
В случае передозировки целесообразно проведение стандартных вспомогательных мероприятий (удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также назначение симптоматической терапии при необходимости.
Ситаглиптин умеренно диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Метформин
Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Самый эффективный метод удаления лактата и метформина - гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.
Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата Велметия® в период беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.
Данные о проникновении в грудное молоко животных комбинации метформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (в значительном количестве) проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах, риск возникновения ИР у ребенка нельзя исключить. Применение препарата Велметия® в период грудного вскармливания противопоказано.
Ситаглиптин и метформин
Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 р/сут) и метформина (по 1000 мг 2 р/сут) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у пациентов СД2.
Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата Велметия® не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата, ситаглиптину и метформину.
Ситаглиптин
В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р 450 (CYP) CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4.
По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с СД2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с СД2, в том числе гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).
Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.
Отмечали увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29% и 68% соответственно при совместном однократном пероральном приеме ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.
Метформин
Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с СД2 не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmах глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации Сmах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmах и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31% и 12% соответственно, а Т1/2 снизился на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет.
Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmах и AUC метформина на 20% и 9%, соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmах и Т1/2 метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.
Катионные препараты: катионные препараты (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему.
Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60% увеличением концентрации Сmах метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Велметия® и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приема.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2): метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2 и транспортеров ингибиторов выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ).
При совместном применении с метформином:
- ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
- индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие;
- ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
- ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль.
Гипогликемическое действие метформина могут снижать: глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, левотироксин натрия и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат Велметия®, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Велметия® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина. Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении препарата Велметия® с производными сульфонилмочевины или инсулином.
![ДЕТРИМАКС АКТИВ РАСТВОР ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ [МАСЛЯНЫЙ] 500 МЕ 30 МЛ №1](https://cdn.009.xn--p1ai/images/annotations_d/147556.jpg)
