Показания к применениюИнвазивный аспергиллез.
Кандидемия у пациентов без нейтропении.
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
Кандидоз пищевода.
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропепией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза).
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина).
Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачаственными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или иола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто ?10 %; часто ? 1 % и < 10 %; нечасто ?0,1 % и < 1 %; редко > 0,01 % и < 0,1 %, очень редко < 0,01%, частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия; часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто -угнетение дыхания; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки.
Нарушения со стороны опорно- двигательного аппарата исоединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания:очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекции и инвазии: часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто лихорадка; часто - озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто - реакция/воспаление на месте инъекции.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороныгепатобилиарной системы: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гииербилирубинемия); часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.
Психические расстройства: часто - галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи.
Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.
Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмичсскими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиоиатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вифенд у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С.tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.
Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительностигрибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы.
Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с
множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия.кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциальнопроаритмическими состояниями:
- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
- синусовая брадикардия;
- существующие аритмии с клиническими проявлениями;
- одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Электролитные нарушения, например гипокалиемию. гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.
При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичность. Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и AЛT) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжении лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел "Способ применения и дозы").
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение "пелены" перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.
Мониторинг функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел "Способ применения и дозы").
Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.
Нежелательные явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).
Длительное лечение
У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
Неинфекционный периостит. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.
Применение у детей. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.
Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более
продолжительный мониторинг функции дыхания.
Наркотические анальгетикидлительного действия (субстраты изофермента СYP3A4).
Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)
При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Рифабутин
Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
Ритонавир (мощный индуктор иитохрома Р450 , ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействиес другими лекарственными средствами").
Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUC? вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалисмия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел "Побочное действие").
Взрослые пациенты
Назначепие препарата Вифенд® следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96 % (см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вифенд® :
| Внутривенно | Внутрь |
Пациенты с массой тела 40 кг н более | Пациенты с массой тела менее 40 кг |
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12ч | не рекомендуется | не рекомендуется |
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) |
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных | 3-4 мг/кг каждые 12ч | 200 мг каждые 12ч | 100 мг каждые 12ч |
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции | 4 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении | 3-4 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
Кандидоз пищевода | Не установлено | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
Подбор дозы для приема внутрь
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд® для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч). Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивиой терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина" (ТПХ).
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же. как и с целыо лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансфсразы (AЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Больным с легкими или средне тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Применение у детей
Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
| Внутривенно | Внутрь |
Насыщающая доза (первые 24 ч) | 9 мг/кг каждые 12 ч | Не рекомендуется |
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | X мг/кг 2 раза в сутки | 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд® следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность препарата Вифенд® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение нищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, ч то всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг пли более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную.
Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тex случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд® должны использовать надежные методы контрацепции.
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изофермснтов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
Лекарственное сродство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстриты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт" | Противопоказано |
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин п длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано |
Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменении фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
Эфавиренз(ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4] Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки * Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) | Сmax эфавиренза ? 38 % AUC? эфавиренза ? 44 % Сmax вориконазола ? 61 % AUC? вориконазола ? 77 % В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmax эфавиренза ? AUC? эфавиренза ? 17 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ? 23 % AUC? вориконазола ? 7 % | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом.начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигндроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, ч то вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов к плазме крови и приводить к эрготизму. | Противопоказано |
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | Сmax вориконазола ? 69 % AUC? вориконазола ? 78 % Сmax рифабутина ? 195 % AUC? рифабутина ? 331 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ? 104 % AUC? вориконазола ? 87 % | Противопоказано |
Рифампицин (600 мг одни раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] | Сmax вориконазола ? 93 % AUC? вориконазола ? 96 % | Противопоказано |
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmax и AUC? ритонавира ? Сmax вориконазола ? 66 % AUC? вориконазола ? 82 % Сmax ритонавира ? 25 % AUC? ритонавира ? 13% Сmax вориконазола ? 24 % AUC? вориконазола ? 39 % | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. Применять одновременно вориконазол и ритонавнрв низких дозах (100 mг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-? вориконазола ? 59 % | Противопоказано |
Эверолимус [субстрит изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] | Сmax вориконазола ? 57 % AUC? вориконазола ? 74 % Изменения Сmax и AUC? флуконазола не установлены | Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола. рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки )* | Сmax вориконазола ? 49 % AUC? вориконазола ? 69 % Сmax фенитоина ? 67 % AUC? фенитоина ? 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmax вориконазола ? 34 % AUCt вориконазола ? 39 % | Следует избегать одновременного приема вориконазола п фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролирован, плазменные концентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
Антикоагулятны Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] | Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. | Если больным, получающим препараты кумарина. назначают вориконазол. необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и |
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] | Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумарннов, что может приводить к повышению протромбинового времени. 1n vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. | соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Рекомeндуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) | Согласно данным независимого исследования: Сmax сиролимуса ? в 6,6 раз AUC0-? сиролимуса ? в 11 раз Сmax циклоспорина ? 13 % AUC? циклоспорина ? 70 % | Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола еобходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить дозу. |
Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | Сmax такролимуса ? 117 % AUC? такролимуса ? 221 % | При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностыо. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmax оксикодона ? в 1.7 раз AUC0- ? оксикодона ? в 3.6 раз | Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться конт роль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами. |
Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента СУР ЗА 4] | Сmax R-метадона (активного метаболита) ? 31 % AUC? R-метадона (активного метаболита) ? 47 % Cmax S-метадона ? 65 % AUC? S-метадона ? 103 % | Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов. включая удлинение интервала ОТ. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакции и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
Нестероидные противовоспалительные препараты (IИ1ВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) | Cmax S-ибунрофена ?20 % AUC0-? S-ибупрофепа ? 100 % Cmax днклофенака ? 114 % AUC0- ? диклофенака ? 78 % | Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] | Сmax омепразола ? 116 % AUC? омепразола ? 280 % Сmax вориконазола ? 15 % AUC? вориконазола ? 41 % Вориконазол также может угнетать действие других инигибиторов протонной помпы. которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводи т!, к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. | Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазолау пациентов. уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYРЗА4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) | Сmax этинилэстрадиола ? 36 % AUC? этинилэстрадиола ? 61% Сmax норэтистерона ? 15 % AUC? норэтистерона ? 53 % Сmax вориконазола ? 14 % AUC? вориконазола ? 46 % | Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций. связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента С YP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона) Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-? алфентанила ? в 6 раз Согласно данным независимого исследования: AUC0-? фентанила ? в 1.34 раза | Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. |
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако,вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. | Следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глинизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. | Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
Алкалоиды барвинка(например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфипавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента С YP3A4] | Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень рН желудочного сока] | Сmax вориконазола ? 18 % AUC? вориконазола ? 23 % | Коррекции дозы не требуется |
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] | Сmax дигоксина ? AUC? дигоксина ? | Коррекции дозы не требуется |
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4] | Сmax индинавира? AUC? индинавира ? Сmax вориконазола ? AUC? вориконазола ? | Коррекции дозы не требуется |
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин (500 мг один раз в сутки) | Сmax и AUC? вориконазола ? Сmax и AUC? вориконазола Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. | Коррекции дозы не требуется |
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 '-дифосфат- глюкуронилтрансферазы] | Сmax микофеноловой кислоты ? AUCt микофеноловой кислоты ? | Коррекции дозы не требуется |
Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] | Сmax преднизолона ? 11 % AUC0-?преднизолона ? 34 % | Коррекции дозы потребуется |
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает рН желудочного сока] | Сmax и AUC? вориконазола ? | Коррекции дозы не требуется |
Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (?), выше (?) или ниже (?) интервала
80 % - 125 %.
* Взаимное воздействие.
AUC?, AUCt, AUC0-? - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение "пелены" перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
