Показания к применениюЛечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.
- Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
- У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести;
- Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин;
- Одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат;
- Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 ЗА (CYP3A) или Р-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Зепатир® оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него).
В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир® совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир® совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Таблица нежелательных реакций
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир® без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Таблица 4: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир®*.
Частота | Нежелательные реакции |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто | Снижение аппетита |
Нарушения психики |
Часто | Бессонница, тревожность, депрессия |
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто | Головная боль |
Часто | Головокружение |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто | Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто | Зуд, алопеция |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Часто | Артралгия, миалгия |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто | Усталость |
Часто | Слабость, раздражительность |
* На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир
® в течение 12 недель без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций
Отклонение лабораторных показателей от нормы
Изменения выбранных лабораторных показателей описаны в Таблице 5.
Таблица 5. Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения
Лабораторные параметры | Зепатир® 1 N=834 n (%) |
АЛТ (МЕ/л) | |
5,1-10,0 ? ВГН2 (Степень 3) | 6 (0,7%) |
>10,0 хВГН (Степень 4) | 6 (0,7%) |
Общий билирубин (мг/дл) | |
2,6-5,0 ? ВГН (Степень 3) | 3 (0,4%) |
>5,0 ? ВГН (Степень 4) | 0 |
1 На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир® в течение 12 недель без рибавирина.
2 ВГН: Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторией, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке
Во время клинических исследований препарата Зепатир® с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось у менее 1% (13/1690) пациентов в основном во время или после 8 недели терапии (среднее время начала развития составляло 10 недель, в диапазоне от 6 до 12 недель). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешались с продолжением терапии или после завершения терапии. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой плазменной концентрацией гразопревира. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до активности в 2,5-5 раз, превышающей ВГН, наблюдалось у менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир® с рибавирином или без рибавирина, прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.
- У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В);
- Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол;
- Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин. ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.
Повышение активности АЛТ
Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир® с рибавирином или без рибавирина у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось основном во время или после 8 недели терапии.
Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.
- Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.
- Следует рассмотреть необходимость отмены препарата Зепатир® в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
- Следует прекратить прием препарата Зепатир®, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения международного нормализованного отношения (МНО).
Генотип-специфичная активность
Эффективность препарата Зепатир® не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат Зепатир® пациентам, инфицированным данными генотипами.
Повторная терапия
Эффективность препарата Зепатир® не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир® или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир® (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Зепатир® и ингибиторов ОАТР1В, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.
Одновременное применение препарат Зепатир® и индукторов CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир®.
Одновременное применение препарата Зепатир® и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется.
Коинфекция ВГС и ВГВ
Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.
Вспомогательные вещества
Препарат Зепатир® содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.
Риски, связанные с совместным приемом рибавирина
Если препарат Зепатир® принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина.
Риски, связанные с совместным приемом софосбувира
Если препарат Зепатир® принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира.
Печеночная недостаточность
Препарат Зепатир® противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира.
Препарат Зепатир® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ.
Терапию препаратом Зепатир® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.
Внутрь.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза препарата - одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии.
Таблица 3: Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир® для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью).
Генотип ВГС | Терапия и ее длительность |
1а | Препарат Зепатир® в течение 12 недель Применение препарата Зепатир® в течение 16 недель совместно с рибавирином1 следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС >800000 МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A, вызывающих по меньшей мере 5-кратное снижение активности элбасвира, для минимизации риска неэффективности лечения |
lb | Препарат Зепатир® в течение 12 недель (длительность терапии 8 недель может быть рассмотрена для пациентов с генотипом lb2, ранее не получавших терапию, и при отсутствии значительных признаков фиброза или цирроза3) |
3 | Препарат Зепатир® с софосбувиром в течение 12 недель4 |
4 | Препарат Зепатир® в течение 12 недель Применение препарата Зепатир® в течение 16 недель совместно с рибавирином1 следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС >800000 МЕ/мл для минимизации риска неэффективности лечения. |
1 В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (< 66 кг - 800 мг/день, от 66 до 80 кг - 1000 мг/день, от 81 до 105 кг - 1200 мг/день, > 105 кг - 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей.
2 Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1а или lb.
3 Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований.
4 Пациенты, ранее не получавшие терапию.
Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы препарата Зепатир® в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир® как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир® необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир®, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.
В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется.
Пожилые пациенты
Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности
Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир® у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе).
Печеночная недостаточность
Не требуется коррекция дозы препарата Зепатир® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Безопасность и эффективность препарата Зепатир® не была установлена у реципиентов трансплантата печени.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир® не установлена у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.
Данные о передозировке препаратом Зепатир® у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.
Если препарат Зепатир® применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по (данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации).
Беременность
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир® следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Нет данных об экскреции препарата Зепатир® с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир® и ее основным заболеванием.
Фертильность
Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.
