Пероральная контрацепция.
Препарат Димиа®, как и другие комбинированные пероральные контрацептивные средства (КОК), противопоказан при любом состоянии из перечисленных ниже:
- тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбофлебит глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения). Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
- множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия, объёмное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела > 30 кг/м2;
- наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, например, резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антитела против фосфолипидов (наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
- беременность и подозрение на нее;
- период лактации;
- панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
- существующее тяжелое заболевание печени (или в анамнезе) при условии, что функция печени и в настоящее время не нормализована;
- тяжелая хроническая или острая почечная недостаточность;
- в настоящее время или в анамнезе опухоль печени (доброкачественная или злокачественная);
- гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы в настоящее время или в анамнезе;
- кровотечение из влагалища неясного генеза;
- мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, лактазная недостаточность Лаппа;
- повышенная чувствительность к препарату или любому из компонентов препарата.
С осторожностью:
Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение в возрасте до 35 лет, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых осложнений, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек, гипертриглицеридемия, заболевания печени тяжелой степени (до нормализации функциональных проб печени); заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея (болезнь Сиденгама), хлоазма, послеродовый период.
Во время приема препарата Димиа® зарегистрированы следующие нежелательные явления:
| Класс системы органов | Частые (> 1/100 до < 1/10) | Менее частые (> 1/1000 до < 1/100) | Редкие (> 1/10000 до < 1/1000) |
| Инфекции и инвазии | Кандидоз, в том числе ротовой полости | ||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия, тромбоцитопения | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Аллергическая реакция | ||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Увеличение массы тела | Повышенный аппетит, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия, снижение массы тела | |
| Нарушения психики | Эмоциональная лабильность | Депрессия, снижение либидо, нервозность, сонливость | Аноргазмия, бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Головокружение, парестезии | Вертиго, тремор |
| Нарушения со стороны органа зрения | Конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаза, нарушения зрения | ||
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия | ||
| Нарушения со стороны сосудов | Мигрень, варикозное расширение вен, повышение артериального давления | Флебит, поражение сосудов, носовое кровотечение, обморок | |
| Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта | Тошнота, боль в животе | Рвота, диарея | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Болезненность желчного пузыря, холецистит | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь (в том числе угревая), зуд | Хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, поражения кожи, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит, кожные узелки | |
| Нарушения со стороны костномышечной и соединительной ткани | Боль в спине, боль в конечностях, мышечные судороги | ||
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы | Боль в груди, отсутствие кровотечений "отмены" | Вагинальный кандидоз, тазовая боль, увеличение молочных желез, фиброкистоз молочной железы, выделения из влагалища, "приливы" крови, вагинит, ациклические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровотечения, обильные кровотечения "отмены", скудные менструальноподобные кровотечения, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау | Болезненный половой акт, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, рак молочной железы, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения, усиленное потоотделение, отек (генерализованный отек, периферический отек, отек лица) | Ощущение дискомфорта |
Если есть любые состояния/факторы риска из числа упомянутых ниже, пользу от приема КОК следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения. При обострении нежелательного явления или в случае появления любого из этих состояний или факторов риска же нщина должна связаться с лечащим врачом. Врач должен решить, следует ли прервать прием КОК.
Нарушения кровообращения
Прием любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Повышение риска ВТЭ наиболее выражено на первом году применения женщиной комбинированного перорального контрацептива.
Эпидемиологические исследования показали, что частота ВТЭ у женщин с отсутствием факторов риска, принимавших низкие дозы эстрогенов (
Данные крупного проспективного с 3-направлениями исследования показали, что частота ВТЭ у женщин с другими факторами риска венозной тромбоэмболии или без них, применявших комбинацию этинилэстрадиола и дроспиренона, 0,03 мг + 3 мг, совпадает с частотой ВТЭ у женщин, применявших левоноргестрелсодержащие пероральные контрацептивы и другие КОК. Степень риска венозной тромбоэмболии при приеме препарата Димиа® в настоящее время не установлена.
Эпидемиологические исследования также выявили связь приема КОК с увеличением риска артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические нарушения).
Очень редко у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, происходил тромбоз других кровеносных сосудов, например вен и артерий печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки. Единого мнения относительно связи этих явлений с приемом гормональных контрацептивов нет.
Симптомы венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или острых нарушений мозгового кровообращения:
- необычная односторонняя боль и/или отечность нижних конечностей;
- внезапная сильная боль в груди, вне зависимости от того, отдает ли она в левую руку или нет;
- внезапная одышка;
- внезапное появление кашля;
- любая необычная тяжелая длительная головная боль;
- внезапная частичная или полная потеря зрения;
- диплопия;
- нарушенная речь или афазия;
- вертиго;
- коллапс с парциальными эпилептическими припадками или без них;
- слабость или очень заметное онемение, внезапно поразившее одну сторону или одну часть тела;
- двигательные расстройства;
- "острый" живот.
Перед началом приема КОК женщине следует проконсультироваться со специалистом.
Риск венозных тромбоэмболических нарушений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) возрастает при:
- увеличении возраста;
- наследственной предрасположенности (венозная тромбоэмболия случалась когда- либо у братьев-сестер или родителей в относительно раннем возрасте);
- длительной иммобилизации, расширенном оперативном вмешательстве, любом хирургическом вмешательстве на нижних конечностях или крупной травме. В таких ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае планового хирургического вмешательства минимум за четыре недели) и не возобновлять до истечения двух недель после полного восстановления подвижности. Если прием препарата не был прекращен заблаговременно, следует рассмотреть возможность антикоагулянтного лечения;
- ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2);
- отсутствии единого мнения о возможной роли варикоза вен и поверхностного тромбофлебита при появлении или обострении венозного тромбоза.
Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения мозгового кровообращения при приеме комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) возрастает при:
- увеличении возраста;
- курении (женщинам старше 35 лет настоятельно рекомендуется бросить курить, если они хотят принимать КОК);
- дислипопротеинемии;
- артериальной гипертензии;
- мигрени без очаговой неврологической симптоматики;
- ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2);
- наследственной предрасположенности (артериальная тромбоэмболия когда-либо у братьев-сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если наследственная предрасположенность возможна, женщине следует проконсультироваться со специалистом перед началом приема КОК. поражении клапанов сердца; фибрилляции предсердий.
Наличие одного серьезного фактора риска заболевания вен или нескольких факторов риска заболевания артерий также может являться противопоказанием. Также следует рассмотреть возможность антикоагулянтной терапии. Женщины, принимающие КОК, должны быть должным образом инструктированы о необходимости информирования лечащего врача в случае возникновения подозрений на симптомы тромбоза. В случае, если тромбоз заподозрен или подтвержден, прием КОК следует прекратить. Нужно начать адекватную альтернативную контрацепцию в силу тератогенности антикоагулянтной терапии (непрямыми антикоагулянтами - производными кумарина).
Следует учитывать увеличенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Другие медицинские состояния, связанные с нежелательными сосудистыми явлениями, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.
Увеличение частоты или тяжести мигрени на фоне приема КОК может быть показанием к немедленной отмене комбинированных пероральных контрацептивов.
Опухоли
Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки или применению барьерных методов контрацепции.
Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (RR = 1,24) рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают КОК. Риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Так как рак молочной железы редко развивается у женщин до 40 лет, увеличение числа диагностированных случаев рака молочной железы у применяющих КОК мало влияет на общую вероятность возникновения рака молочной железы. В этих исследованиях не было выявлено достаточных доказательств причинно- следственной связи. Повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у применяющих КОК, биологического действия КОК или комбинации обоих факторов. Диагностированный рак молочной железы у женщин, когда- либо принимавших КОК, клинически был менее тяжелым, что обусловлено ранней диагностикой заболевания.
Редко у женщин, принимавших КОК, возникали доброкачественные опухоли печени и, еще более редко, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли были угрожающими жизни из-за внутрибрюшного кровотечения. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.
Другие
Прогестагеновый компонент препарата Димиа® - это антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержание калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приема дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне верхней границы нормы и, особенно, при одновременном приеме калийсберегающих препаратов.
У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме КОК.
Хотя небольшое повышение артериального давления отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обоснованно немедленное прекращение приема КОК. Если при приеме КОК у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается артериальное давление (АД), или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием КОК следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием КОК можно возобновить.
Нижеперечисленные заболевания появлялись или обострялись и при беременности, и при приеме КОК, однако доказательства их взаимосвязи с приемом КОК неубедительны: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, камни в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; ревматическая хорея (хорея Сиденгама); герпес при беременности; отосклероз с потерей слуха.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы отека.
Острые или хронические заболевания печени могут быть показанием к прекращению приема КОК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или связанный с холестазом зуд, которые развивались при предшествующей беременности или при более раннем применении половых гормонов, служат показанием к прекращению приема КОК.
Хотя КОК могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, изменение схемы лечения у пациенток с сахарным диабетом на фоне приема КОК с низким содержанием гормонов (содержащих
Во время приема КОК наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.
Хлоазма может возникать время от времени, особенно у женщин, у которых уже отмечалась хлоазма беременных в анамнезе. Женщины с тенденцией к хлоазме должны избегать воздействия солнца или ультрафиолета при приеме КОК.
Таблетки дроспиренон + этинилэстрадиол в оболочке содержат 48,53 мг моногидрата лактозы, таблетки плацебо содержат 37,26 мг безводной лактозы на таблетку. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, которые соблюдают безлактозную диету, не должны принимать этот препарат.
У женщин с аллергией на соевый лецитин могут возникать аллергические реакции. Эффективность и безопасность препарата Димиа® в качестве контрацептивного средства исследованы у женщин репродуктивного возраста. Предполагается, что в постпубертатном периоде до 18 лет эффективность и безопасность препарата аналогичны таковым у женщин после 18 лет. Применение препарата до установления менархе не показано.
Медицинские осмотры
Перед началом приема или повторным применением препарата Димиа® следует собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Нужно измерить артериальное давление, провести врачебный осмотр, руководствуясь противопоказаниями и мерами предосторожности. Женщине нужно напомнить о необходимости внимательно прочитать инструкцию по применению и придерживаться указанных в ней рекомендаций. Периодичность и содержание обследования должны основываться на существующих практических руководствах. Частота проведения медицинских осмотров индивидуальна для каждой женщины, но должна проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев.
Женщине нужно напомнить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Снижение эффективности
Эффективность КОК может снизиться, например, при пропуске приема таблеток дроспиренон + этинилэстрадиол, желудочно-кишечных расстройствах в период приема таблеток дроспиренон + этинилэстрадиол или одновременном приеме других лекарственных препаратов.
Недостаточный контроль цикла
Как при применении других КОК, у женщины могут случиться ациклические кровотечения ("мажущие" или кровотечение "отмены"), особенно в первые месяцы приема. Следовательно, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после трехмесячного адаптационного периода.
Если ациклические кровотечения повторяются или начинаются после нескольких регулярных циклов, следует учесть возможность развития расстройств негормональной природы и принять меры для исключения беременности или рака, включая лечебно-диагностическое выскабливание полости матки.
У некоторых женщин кровотечение "отмены" не наступает во время плацебо-фазы. Если КОК принимали в соответствии с инструкцией по применению, то маловероятно, что женщина беременна. Однако если правила приема были нарушены перед первым пропущенным менструальноподобным кровотечением "отмены", или если два кровотечения пропущены, перед продолжением приема КОК следует исключить беременность.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не выявлено.
Случаев передозировки препарата Димиа® пока не было. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов потенциальными симптомами передозировки могут быть: тошнота, рвота, незначительно выраженное кровотечение из влагалища.
Антидотов нет. Дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.
Препарат Димиа® противопоказан во время беременности.
Если беременность наступила во время применения препарата Димиа®, его прием следует немедленно прекратить. Расширенные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска врожденных дефектов у детей, родившихся от женщин, принимавших КОК перед беременностью, ни тератогенного действия КОК при их непреднамеренном приеме во время беременности.
Согласно данным доклинических исследований нельзя исключить нежелательные эффекты, оказывающие влияние на течение беременности и развитие плода ввиду гормонального действия активных компонентов.
Препарат Димиа® может влиять на лактацию: уменьшать количество молока и изменять его состав. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут экскретироваться с молоком во время приема КОК. Эти количества могут влиять на ребенка. Применение препарата Димиа® во время грудного вскармливания противопоказано.
Примечание: перед приемом сопутствующих препаратов следует прочитать инструкцию по применению препарата для выявления потенциальных взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на препарат Димиа®
Взаимодействия между пероральными контрацептивами и другим лекарственными средствами может повлечь за собой ациклическое кровотечение и/или неэффективность контрацепции. Нижеописанные взаимодействия отражены в научной литературе. Механизм взаимодействия с гидантоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином; окскарбазепином, топираматом, фелбаматом, ритонавиром, гризеофульвином и препаратами зверобоя продырявленного (hypericum perforatum) основывается на способности этих активных веществ индуцировать микросомальные ферменты печени. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени не достигается в течение 2-3 недель, однако после этого сохраняется в течение минимум 4 недель после прекращения лекарственной терапии.
Неэффективность контрацепции также отмечалась при приеме антибиотиков, например, ампициллина и тетрациклина. Механизм этого явления не ясен.
Женщины при кратковременном лечении (до одной недели) любыми из вышеуказанных групп лекарственных средств или монопрепаратами должны временно использовать (в период одновременного приема других лекарственных средств и в течение еще 7 дней после его окончания), помимо КОК, барьерные методы контрацепции.
Женщины, получающие терапию рифампицином, кроме приема КОК, должны использовать барьерный метод контрацепции и продолжать его применение в течение 28 дней после прекращения лечения рифампицином. Если прием сопутствующих препаратов длится дольше срока окончания активных таблеток в упаковке, прием неактивных таблеток следует прекратить и сразу начать прием таблеток дроспиренон + этинилэстрадиол из следующей упаковки.
Если женщина постоянно принимает препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, она должна использовать другие надежные негормональные методы контрацепции.
Основные метаболиты дроспиренона в человеческой плазме образуются без участия системы цитохрома Р450. Ингибиторы цитохрома Р450, следовательно, вряд ли будут влиять на метаболизм дроспиренона.
Влияние препарата Димиа® на другие лекарственные средства
Пероральные контрацептивы могут повлиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Соответственно, концентрации этих веществ в плазме крови или тканях могут либо увеличиваться (например, циклоспорина), либо уменьшаться (например, ламотриджина).
На основании исследований ингибирования in vitro и взаимодействий in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстрата, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.
Другие взаимодействия
У пациентов без почечной недостаточности одновременный прием дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не оказывает значительного влияния на содержание калия в сыворотке крови. Но все же одновременное применение препарата Димиа® с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не исследовалось. В этом случае в ходе первого цикла лечения нужно проконтролировать концентрацию сывороточного калия.
Лабораторные тесты
Прием контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая определение биохимических показателей функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрации белков плазмы (переносчиков), например кортикостероид-связывающих белков и фракций липид/липопротеин, параметров углеводного метаболизма и параметров свертывания крови и фибринолиза. В целом изменения остаются в пределах диапазона нормальных значений. Дроспиренон является причиной увеличения активности ренина в плазме крови и - за счет небольшой атиминералокортикоидной активности - снижает концентрацию альдостерона в плазме.
