Показания к применениюЛечение инфекции ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
- Период лактации;
- Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир, или других аналогов цитидина, таких как ламивудин (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");
- Одновременный прием с адефовиром (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");
- У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
Поскольку Доквир содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов. Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовир, что иногда приводило к нарушениям метаболизма костной ткани (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих комбинированный препарат (см. раздел "Особые указания").
Применение тенофовира и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактоацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофией (см. раздел "Особые указания").
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышению риска развития побочных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").
Отмена препарата Доквир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита (см. раздел "Особые указания").
Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц
Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике, рассматриваемые как, по меньшей мере, возможно связанные с компонентами комбинированного препарата, приводятся ниже (Таблица 1) по классам систем органов и частоте. Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%).
В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100) и редко (от > 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 1
Побочные реакции, ассоциированные с приемом комбинированного препарата и относящиеся к отдельным компонентам, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа
Частота | Эмтрицитабин | Тенофовир |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: |
Часто | Нейтропения | |
Нечасто | Анемия3 | |
Нарушения со стороны иммунной системы: |
Часто | Аллергическая реакция | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: |
Очень часто | | Гипофосфатемия1 |
Часто | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | |
Нечасто | | Гипокалиемия1 |
Редко | | Лактоацидоз2 |
Нарушения психики: |
Часто | Необычные сновидения, бессонница | |
Нарушения со стороны нервной системы: |
Очень часто | Головная боль | Головокружение |
Часто | Головокружение | Головная боль |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: |
Очень часто | Диарея, тошнота | Диарея, рвота, тошнота |
Часто | Общее повышение активности амилазы, в том числе связанное с изменениями в поджелудочной железе, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия | Боли в животе, вздутие, метеоризм |
Нечасто | | Панкреатит2 |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: |
Часто | Повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия | Повышение активности "печеночных" трансаминаз |
Редко | | Жировая дистрофия печени2, гепатит |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: |
Очень часто | | Кожная сыпь |
Часто | Везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)3 | |
Нечасто | Ангионевротический отек4 | |
Редко | | Ангионевротический отек |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: |
Очень часто | Повышение активности креатинкиназы | |
Нечасто | | Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 |
Редко | | Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,4, миопатия1 |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: |
Нечасто | | Повышение креатинина, протеинурия |
Редко | | Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная тубулопатия включая синдром Фанкони, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный сахарный диабет | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения: | |
Очень часто | | Астения | |
Часто | Боль, астения | | |
| | | | |
1Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
2Подробное описание отдельных побочных реакций представлено ниже.
3При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.
4Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n =1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n =7319).
Описание отдельных побочных реакции
Нарушение функции почек
Поскольку прием препарата Доквир может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел "Особые указания"). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел "Особые указания").
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения
Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел "Особые указания").
Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дистрофией
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалия или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел "Особые указания").
Дети
Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием комбинированного препарата противопоказан.
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Исследование применения комбинированного препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения препаратом Доквир пациентов из этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функции почек, принимающим комбинированный препарат, рекомендуется постоянный контроль почечной функции (см. разделы "Особые указания" и "Способ применения и дозы").
Ко-инфекции ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Обострения гепатита после прекращения лечения
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.
- у пациентов с сахарным диабетом;
- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
- у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания");
- у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");
- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел "Особые указания");
- совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Препарат Доквир не должен назначаться совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Препарат не следует принимать одновременно с адефовиром.
Одновременное применение тенофовира и диданозина
Не рекомендуется совместное применение тенофовира и диданозина, поскольку системное воздействие диданозина повышается на 40-60%, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Режим, включающий три нуклеозидных аналога
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют тесное структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Таким образом, те же проблемы можно наблюдать при использовании комбинации тенофовир/эмтрицитабин с третьим нуклеозидным аналогом.
Оппортунистические инфекции
Пациенты, получающие препарат Доквир или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с чем должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.
Передача ВИЧ
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность антиретровирусных препаратов, включая Доквир, предотвращать риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь, не доказана. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.
Нарушение функции почек
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира сообщилось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у тех пациентов до начала лечения комбинированным препаратом, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функций почек в анамнезе на фоне применения адефовира, следует чаще контролировать функцию почек.
Пациенты с нарушением функции ночек (КК < 80 мл/мин), включая тех, кому необходим гемодиализ
Данные о безопасности комбинированного препарата в отношении влияния на функцию почек ограничены. Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа.
При приеме препарата Доквир пациентами с КК < 60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих препарат с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение комбинированного препарата противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку адекватное снижение дозы невозможно при приеме комбинированной таблетки. Если у какого-либо пациента, получающего препарат, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом Доквир у пациентов с подтвержденным снижением КК < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).
Не следует применять препарат Доквир при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.
Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении препарата Доквир и НПВП.
Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.
Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1
Препарат Доквир не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.
Воздействие на костную ткань
В контролируемом 144-неделыюм клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности кости (МПК) в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Пациенты с одновременный инфицированием ВИЧ, вирусами гепатита В или гепатита С
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. Эффективность и безопасность комбинированного препарата при хроническом гепатите В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена эффективность эмтрицитабина и тенофовира при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии у пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и вирусом гепатита В. Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют активность против вируса гепатита В. Отмена комбинированного препарата у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии комбинированным препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Заболевания печени
Данные относительно безопасности и эффективности приема комбинированного препарата для пациентов, у которых серьезные расстройства функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Данные по фармакокинетике комбинации тенофовир/эмтрицитабин и эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью, ограничены. Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показало, что коррекции дозы у этих пациентов не требуется. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
У пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках прогрессирования заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.
Лактоацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы легкой степени со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно, лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалия или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск. За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда тенофовир и ставудин использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
Invitro и invivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции Наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystisjirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ в ответ на начатую антиретровирусную терапию может произойти резкое обострение гепатита, вызванное синдромом реактивации иммунитета.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении обращаться за консультацией к врачу.
Пациенты пожилого возраста
Комбинированный препарат не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.
Внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Лечение должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Взрослые
Рекомендованная доза препарата Доквир - 1 таблетка в сутки внутрь. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки.
В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Доквир, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата, то еще одну таблетку принимать не следует.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется.
Нарушениефункции почек
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира. Данные о безопасности и эффективности применения комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК<50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушением функции ночек следует применять препарат Доквир только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек. Коррекция интервала дозирования рекомендуемся для пациентов с КК от 30 до 49 мл/мин. Данная коррекция дозы не подтверждена клиническими исследованиями, в связи с этим клинический ответ на лечение у данных пациентов должен тщательно контролироваться.
Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования комбинированного препарата один раз в сутки для пациентов с незначительным нарушением функции почек.
Нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки комбинированного препарата каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат Доквир противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, так как при приеме фиксированной комбинации нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика препарата и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с нарушением функции печени, необходимости в коррекции дозы нет. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и то, что эмтрицитабин выводится с мочой, маловероятно, что потребуется коррекция дозы комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ. если они прекратили прием препарата, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.
Дети
Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата у детей до 18 лет не установлена.
В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.
Беременность
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Фертильность
Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.
Поскольку препарат Доквир содержит эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении комбинированного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в стационарном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности. Исследования invitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.
Одновременное применение не рекомендовано
Препарат Доквир не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин.
Доквир - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира, поэтому его не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов: эмтрицитабин или тенофовир.
Препарат не следует применять одновременно с адефовиром.
Диданозин
Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
Лекарственные средства, которые выводится почками
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата Доквир с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Необходимо избегать применения препарата Доквир с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел "Особые указания").
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с препаратом Доквир.
Другие взаимодействия
Взаимодействия между компонентами препарата Доквир и ингибиторами протеазы, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено "?", уменьшение - "?", отсутствие изменений - "?", два раза в сутки - "b.i.d." и один раз в сутки - "q.d."). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.
Взаимодействие между отдельными компонентами комбинированного препарата и другими лекарственными препаратами
Таблица 2
Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям | Влияние на уровень препарата Среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительным интервалом, если имеется (механизм) | Рекомендация относительно одновременного применения с препаратом Доквир (200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата) |
Противоинфекционные |
Антиретровирусные средства |
Ингибиторы протеазы |
Атазанавир/Ритоновир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d/100 мг q.d /300 мг q.d) | Атазанавир AUC: ?25% (?42-?3) Cmax: ?28% (?50-?5) Cmin: ?26% (?46-?10) Тенофовир AUC: ?37% Cmax: ?24% Cmin: ?29% | Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. |
Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось |
Дарунавир/Ритоновир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d/100 мг q.d /300 мг q.d) | Дарунавир AUC: ? Cmin: ? Тенофовир AUC: ?22% Cmin: ?37% | Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, включая патологию почек. Следует тщательно контролировать функцию почек. |
Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось |
Лопинавир/Ритоновир/Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d /100 мг b.i.d /300 мг q.d) | Лопинавир/Ритонавир AUC: ? Сmах: ? Cmin: ? Тенофовир: AUC: ?32% (?25-?38) Сmах: ? Cmin: ?51 (?37-?66) | Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. |
Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось |
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы |
Диданозин/Тенофовир | Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина и дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. | Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется |
Диданозин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось |
Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами
Эмтрицитабин
Invitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию. Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина и индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.
Тенофовир
Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина или гормонального контрацептива норгестимата/этинилэстрадиола с тенофовиром не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Комбинация тенофовир/эмтрицитабин
Совместное применение комбинированного препарата и такролимуса не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.
При появлении головокружения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.
