Показания к применениюПрофилактика острого отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.
- Повышенная чувствительность к микофенолата натрию, микофеноловой кислоте, микофенолата мофетилу (производному микофеноловой кислоты) или любому компоненту препарата.
- Детский возраст (эффективность и безопасность не изучены).
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
Следующие нежелательные явления наблюдались в ходе двух исследований безопасности микофеноловой кислоты и ММФ у 423 пациентов с недавно пересаженной почкой, не получавших ранее поддерживающую терапию (пациенты с почечным трансплантатом denovo), и у 322 пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию. Частота развития нежелательных явлений была одинакова в обеих группах пациентов.
При применении микофеноловой кислоты в сочетании с циклоспорином и глюкокортикостероидами очень часто (? 10 %) наблюдались такие нежелательные явления, как лейкопения (19,2 %) и диарея (23,5 %).
У пожилых пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии.
Злокачественные новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в том числе МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности, кожи. В ходе исследований злокачественные новообразования развивались на фоне приема микофеноловой кислоты со следующей частотой: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у двух пациентов с почечным трансплантатом denovo (0,9 %) и у двух пациентов (1,3 %) с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию в течение периода до 1 года; немеланомные карциномы кожи развились у 0,9 % с почечным трансплантатом denovo и у 1,8 % пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию микофеноловой кислотой в течение периода до 1 года; другие злокачественные новообразования развились у 0,5 % пациентов с почечным трансплантатом denovo и у 0,6 % пациентов с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию.
Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У пациентов с недавнопересаженной почкой, получавших в течение 1 года микофеноловую кислоту в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. В ходе исследований было показано, что ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически виремией или клиническими данными) отмечалась с частотой 21,6 % у пациентов с недавно пересаженной почкой и 1,9 % у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом на фоне длительной поддерживающей терапии.
Другие нежелательные явления
Ниже приведены нежелательные явления, выявленные на фоне приема микофеноловой кислоты в дозе 1440 мг/сутки в течение 12 месяцев в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и глюкокортикостероидами в ходе двух клинических исследований у пациентов с почечным трансплантатом denovo и у пациентов с пересаженной почкой, получавших ранее поддерживающую терапию. Эти явления имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом микофеноловой кислоты. Нежелательные явления приведены в соответствии с классификацией органов и систем по MedDRA (медицинский словарь терминологии регламентарной деятельности) и перечислены по частоте. Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто ? 10 %; часто ? 1 % и < 10 %; нечасто ? 0,1 % и < 1 %; редко ? 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %, включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, герпес зостер, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит.
Часто: инфекции верхних дыхательных путей, пневмония.
Нечасто: раневые инфекции, сепсис*, остеомиелит*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лейкопения.
Часто: анемия, тромбоцитопения.
Нечасто: лимфоцеле*, лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*.
Нарушения психики
Часто: раздражительность.
Нечасто: бредовое восприятие*.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: тремор, бессонница*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель, одышка, одышка при физической нагрузке.
Нечасто: интерстициальная болезнь легких, в том числе фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое*, стридор*.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея.
Часто: вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота.
Нечасто: напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз* (неприятный запах изо рта), кишечная непроходимость*, эзофагит*, пептическая язва*, субилеус*, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту*, изъязвление губ*, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, гиперплазия десен*, перитонит*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: утомляемость, периферические отеки, пирексия.
Нечасто: гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, жажда*, слабость*.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекемия.
Часто: гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нечасто: анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: алопеция, ушибы*, акне.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: отклонения результатов функциональных тестов печени.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия, отек легких*.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: повышение артериального давления, снижение артериального давления.
Часто: увеличение степени тяжести артериальной гипертензии.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: конъюнктивит*, "затуманивание" зрения*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: артралгия, астения, миалгия.
Нечасто: боль в спине*, мышечные судороги.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
Нечасто: папиллома кожи*, базальноклеточная карцинома*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато-клеточная карцинома*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: повышение уровня креатинина в крови.
Нечасто: гематурия*, некроз почечных канальцев*, стриктура уретры.
* данное нежелательное явление было зарегистрировано только у одного пациента из 372. Профиль нежелательных явлений не отличался у пациентов с пересаженной почкой denovo и у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию, однако частота развития нежелательных явлений была ниже во второй группе.
Ниже перечислены нежелательные явления, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся на фоне применения производных микофеноловой кислоты ("класс-эффекты"):
Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелого течения, иногда угрожающие жизни инфекционные заболевания (в ряде случаев с летальным исходом), в том числе менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичные инфекции, вызванные микобактериями. Сообщалось о развитии полиомавирусной нефропатии (особенно ассоциированной с ВК-вирусом).
При применении микофенолата мофетила сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, в отдельных случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. При применении производных микофеноловой кислоты в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: колит, эзофагит (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.
- Врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера).
- Заболевания желудочно-кишечного тракта в фазе обострения.
Применение у детей
Эффективность и безопасность микофеноловой кислоты у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике МФК у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.
Терапию микофеноловой кислотой должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.
У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в том числе микофеноловую кислоту, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Существуют данные о генотоксическом эффекте микофеноловой кислоты. Этот риск вероятнее всего связан не с использованием препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.
Пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.
Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в том числе оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.
У пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию производными микофеноловой кислоты, наблюдалась реактивация инфекции, вызванной вирусами гепатита В и С. У инфицированных пациентов следует контролировать клинические симптомы и лабораторные показатели активности инфекционного процесса. У пациентов, получавших лечение производными микофеноловой кислоты, отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, в некоторых случаях с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ на фоне лечения производными микофеноловой кислоты (микофенолата мофетилом и микофенолатом натрия) отмечались в основном у пациентов, имеющих факторы риска развития ПМЛ, включая терапию иммуносупрессивными препаратами и иммунные нарушения. Врачам следует учитывать возможность развития ПМЛ на фоне терапии препаратом у пациентов со сниженным иммунитетом и в случае необходимости направлять пациентов с неврологическими нарушениями на консультацию к неврологу. Развитие полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК-вирусом, следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции печени у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. При развитии ПМЛ или полиомавирусной нефропатии врачу необходимо рассмотреть возможность снижения интенсивности иммуносупрессивной терапии. Однако у пациентов после трансплантации при снижении иммуносупрессии возможно повышение риска отторжения трансплантата.
У пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов.
У пациентов, получающих микофеноловую кислоту, следует регулярно проводить общий анализ крови (с целью выявления нейтропении или анемии): в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза в месяц, затем, в течение первого года - 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1,5 х 103/мм3) или анемии терапию микофеноловой кислотой целесообразно прервать или прекратить.
При применении производных микофеноловой кислоты (микофенолата мофетила и микофенолата натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. В настоящее время не известен механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга на фоне терапии производными микофеноловой кислоты, а также роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. Однако следует учитывать, что производные микофеноловой кислоты могут вызывать нейтропению и анемию. В ряде случаев при снижении дозы или прекращении терапии производными микофеноловой кислоты отмечалась нормализация состояния пациентов. Изменение режима дозирования препарата ФЕЛОМИКА следует проводить только под надлежащим контролем состояния пациента для снижения риска отторжения трансплантата.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии производными микофеноловой кислоты вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против вируса гриппа должна проводиться в соответствии с рекомендациями местных органов управления здравоохранением относительно вакцинации против гриппа.
Поскольку прием микофеноловой кислоты может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов с заболеванием пищеварительного тракта в стадии обострения.
Микофеноловая кислота применялась в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикостероиды. Эффективность и безопасность микофеноловой кислоты при ее применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.
Внутрь, таблетки проглатывают целиком, не разжевывая; не следует ломать таблетки. Можно принимать натощак или вместе с пищей.
Терапию микофеноловой кислотой у пациентов, которые не получали ее раньше, начинают в первые 48 часов после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 1440 мг). У пациентов, получающих микофенолата мофетил (ММФ) в дозе 2 г, ММФ может быть заменен на микофеноловую кислоту в дозе 720 мг 2 раза в сутки.
Применение у пациентов пожилого возраста
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы микофеноловой кислоты не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл х мин-1 х 1,73 м-2).
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозы микофеноловой кислоты.
Эпизоды реакции отторжения
Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.
При передозировке микофеноловой кислотой возможно возникновение признаков гипериммуносупрессии и повышения восприимчивости к различным инфекциям, в том числе приводящим к летальному исходу, а также сепсису. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активной МФК. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97 %) связывания МФК с белками плазмы. Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасыванию МФК из кишечника и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.
Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
При применении микофеноловой кислоты во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий. Согласно Американскому Национальному Регистру беременности у женщин после трансплантации (National Transplant Pregnancy Registry, NTPR), средняя частота развития врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, перенесшими трансплантацию органов, составляет 4-5 %. Хотя контролируемые клинические исследования по применению микофеноловой кислоты у беременных женщин не проводились, согласно NTPR при применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности отмечалась повышенная частота развития врожденных пороков - 22 % (4 ребенка из 18 новорожденных) по сравнению со средней частотой. Наиболее часто при применении микофенолата мофетила во время беременности у детей отмечались аномалии развития внутреннего уха, конечностей, черепно-лицевой области, включая расщелины верхней губы и неба, врожденные диафрагмальные грыжи, пороки сердца, пищевода и почек. Применение микофенолата мофетила во время беременности сопровождается высоким риском спонтанных абортов. Поскольку при приеме внутрь или внутривенном введении происходит превращение микофенолата мофетила в микофеноловую кислоту, всю представленную выше информацию необходимо учитывать при применении препарата ФЕЛОМИКА.
В экспериментальных доклинических исследованиях у животных наблюдался тератогенный эффект микофеноловой кислоты.
Не рекомендуется начинать терапию препаратом ФЕЛОМИКА до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.
До начала терапии препаратом ФЕЛОМИКА, на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее завершения следует применять эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у вскармливаемого ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения препарата ФЕЛОМИКА, либо, учитывая важность терапии данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.
Азатиоприн. Поскольку специальных исследований взаимодействия микофеноловой кислоты и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует принимать одновременно.
Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины у пациентов с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.
Ацикловир. У пациентов с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.
Противоязвенные препараты (включая антацидные препараты и ингибиторы протонного насоса)
Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия. При одновременном применении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37 % и Сmах - на 25 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата ФЕЛОМИКА с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.
Ингибиторы протонного насоса. У здоровых добровольцев при одновременном применении микофенолата мофетила в дозе 1000 мг и пантопразола в дозе 40 мг 2 раза в сутки отмечалось снижение AUC и Сmах микофеноловой кислоты на 27 % и 57 %, соответственно. Однако при применении у данных пациентов микофеноловой кислоты вместе с пантопразолом не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров микофеноловой кислоты.
Колестирамин и препараты, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию. В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности препарата ФЕЛОМИКА следует соблюдать осторожность при его одновременном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на кишечно-печеночную циркуляцию.
Ганцикловир. Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при одновременном применении микофеноловой кислоты и ганцикловира у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, и за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.
Такролимус. У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика микофеноловой кислоты в равновесном состоянии при его одновременном применении с Сандиммуном® Неоралом® и такролимусом. Средние значения AUC МФК при одновременном применении микофеноловой кислоты и такролимуса были на 19 % выше, чем при одновременном применении микофеноловой кислоты и Сандиммуна® Неорала®, а значения Сmах МФК - на 20 % ниже. Для ГМФК значения AUC и Сmах составили на 30 % ниже при приеме микофеноловой кислоты с такролимусом, чем при приеме с Сандиммуном® Неоралом®.
Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как микофеноловая кислота - посредством глюкуронирования. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику микофеноловой кислоты маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать каких- либо клинически значимых взаимодействий. С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что влияние длительной терапии микофеноловой кислотой на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.
Циклоспорин. В исследованиях у пациентов со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменялась.
Влияние приема микофеноловой кислоты на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено. Механизм действия микофеноловой кислоты, ее фармакодинамические эффекты и зарегистрированные нежелательные явления указывают на небольшую вероятность такого влияния. Тем не менее, следует предупреждать пациентов о возможных нежелательных явлениях препарата и необходимости соблюдения осторожности при работах, требующих концентрации внимания.
