Показания к применениюПрепарат Прилиджи® предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.
Препарат Прилиджи® может применяться только у пациентов, удовлетворяющих все нижеперечисленные критерии:
- интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) < 2 минут;
- постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время, или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
- выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
- слабый контроль эякуляции;
- наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.
Препарат Прилиджи® следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Прилиджи® не должен применяться для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.
- Гиперчувствительность к дапоксетина гидрохлориду или любому вспомогательному компоненту препарата.
- Тяжелые заболевания сердца (например, сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (блокада атриовентрикулярной проводимости или синдром слабости синусового узла).
- Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО-И) и прием в течение 14 дней после прекращения их применения. Соответственно, МАО-И нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи®.
- Одновременный прием тиоридазина и в период продолжительностью 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи®.
- Одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов и других препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя (Hypericum perforatum)) и в период продолжительностью 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи®.
- Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д.
- Умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени.
- Тяжелые нарушения функции почек.
- Дети и подростки моложе 18 лет.
- Лактазная недостаточность, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Синкопальное состояние в анамнезе.
- Маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе.
В клинических исследованиях фазы 3 зарегистрированы следующие побочные действия, которые были дозозависимыми: тошнота (11,0% и 22,2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5,8% и 10,9%), головная боль (5,6% и 8,8%), диарея (3,5% и 6,9%), бессонница (2,1% и 3,9%), усталость (2,0% и 4,1%). Самыми частыми явлениями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2,2% пациентов) и головокружение (1,2% пациентов).
Нежелательные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, перечислены в таблице ниже:
| Очень часто (? 1/10) | Часто (?1/100-<1/10) | Нечасто (?1/1000-<1/100) | Редко (?1/10000-<1/1000) |
Нарушения психики | | Тревожность, возбуждение, беспокойство, необычные сновидения, снижение либидо | Депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия | |
Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение головная боль | Сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия | Обморок, в том числе вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания | Головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание |
Нарушения со стороны органа зрения | | Нечеткость зрения | Мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | | Звон в ушах | Вертиго | |
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы | | "Приливы" крови | Прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение артериального давления, систолическая гипертензия, "приливы" тепла | |
Нарушения со стороны дыхательной системы | | Заложенность носа, зевота | | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота | Диарея, рвота, запор, боли в области живота, боли в верху живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту | Дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области | Неотложные позывы к дефекации |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Гипергидроз | Зуд, холодный пот | |
Нарушения со стороны половых органов | | Эректильная дисфункция | Отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, мужская генитальная парестезия | |
Общие расстройства | | Слабость, раздражительность. | Астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения | |
Изменения лабораторных показателей | | Повышение артериального давления | Увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение диастолического артериального давления, увеличение ортостатического артериального давления | |
Описание отдельных побочных эффектов
Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях как связанные с лекарственным препаратом. Данные нежелательные явления были расценены как связанные с применением препарата Прилиджи®. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3 часов после приема препарата, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение артериального давления). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.
Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших в клинических исследованиях фазы 3 дозы препарата, превышающие рекомендованные.
Эффекты при отмене препарата
При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.
Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени тяжести после отмены препарата через 62 дня применения.
- Слабые или умеренно выраженные нарушения функции почек;
- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
- одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.
Общие
Препарат Прилиджи® предназначен только для мужчин с преждевременной эякуляцией, удовлетворяющим всем критериям, перечисленным в разделе "Показания к применению". Препарат Прилиджи® нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.
Применение с наркотическими средствами
Пациентам не следует принимать препарат Прилиджи® вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием препарата Прилиджи® с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение препарата Прилиджи® одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.
Применение с этанолом
Совместное применение препарата Прилиджи® с алкоголем может усиливать его действие на центральную нервную систему, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные эффекты, как синкопе, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема препарата Прилиджи®.
Обморок
Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов, получавших препарат Прилиджи®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в том числе тошнота, головокружение/ предобморочное состояние и повышенное потоотделение.
Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, и большинство их имели место в течение первых 3 часов после приема, после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение артериального давления).
Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 часа после приема препарата и часто предшествовали обмороку.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения препаратом Прилиджи® в любое время возможно развития обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных явлениях со стороны центральной нервной системы пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.
Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний
В клинических исследованиях препарата фазы 3 не участвовали пациенты с сердечнососудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако, в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ортостатическая гипотония
Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии препаратом Прилиджи®.
В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотонии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного лежания или сидения.
Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Прилиджи® одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг.
Сильные ингибиторы CYP2D6
Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы препарата Прилиджи® до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, так как при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных явлений.
Самоубийство/суицидальные мысли
В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях препарата Прилиджи® для лечения преждевременной эякуляции четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.
Мания
Препарат Прилиджи® нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.
Судороги
Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог, следует избегать назначения препарата Прилиджи® пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.
Прием у детей и подростков моложе 18 лет
Препарат Прилиджи® нельзя принимать пациентам моложе 18 лет.
Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства
При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения препарата Прилиджи® необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Препарат Прилиджи® нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности до начала лечения препаратом Прилиджи®.
Препарат Прилиджи® не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или сопутствующей депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения препарат Прилиджи® следует отменить.
Кровотечение
При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата Прилиджи® одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.
Нарушение функции почек
Препарат Прилиджи® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, пациентам с умеренно выраженным и легким нарушением функции почек следует проявлять осторожность.
Синдром отмены
Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.
В двойном слепом клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта отмены препарата Прилиджи® после 62 дней применения в дозе 60 мг (ежедневно или по потребности) у пациентов с преждевременной эякуляцией, не было выявлено признаков синдрома отмены. После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема препарата Прилиджи® обнаруживались лишь незначительные симптомы отмены в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения.
Другие виды сексуальной дисфункции
До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Препарат Прилиджи® не следует применять пациентам с эректильной дифункцией, получающим ингибиторы ФДЭ5.
Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами
Препарат Прилиджи® следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.
Нарушения со стороны органа зрения
На фоне применения препарата Прилиджи® отмечались такие эффекты со стороны органа зрения как мидриаз и боль в глазах. Препарат Прилиджи® следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.
Непереносимость лактозы
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать препарат Прилиджи®.
Внутрь.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Прилиджи® можно принимать независимо от приема пищи.
Взрослые мужчины от 18 до 64 лет
Рекомендуемая начальная доза для всех пациентов составляет 30 мг; эту дозу принимают по потребности за 1-3 часа до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (пациент не отмечает умеренных или тяжелых нежелательных эффектов, или явлений, которые могут предшествовать синкопальному состоянию), дозу можно увеличить до максимально рекомендованной 60 мг с приемом по потребности за 1-3 часа до сексуальной активности. Частота и тяжесть нежелательных явлений выше при приеме препарата в дозе 60 мг.
Если у пациента отмечались ортостатические реакции при приеме начальной дозы, не следует повышать дозу до 60 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема дозы - 1 раз в 24 часа.
Врач, назначающий препарат Прилиджи® для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или как минимум после приема первых 6 доз и определить соотношение риск-польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Прилиджи®.
Данные об эффективности и безопасности применения препарата Прилиджи® в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношение польза/риск от применения препарата Прилиджи® следует оценивать как минимум каждые 6 месяцев.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Прилиджи® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Прилиджи® противопоказан пациентам с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Эффективность и безопасность препарата Прилиджи® у пациентов 65 лет и старше не установлены.
Пациенты с низкой активностью CYP2D6 и пациенты, одновременно принимающие сильные ингибиторы CYP2D6
Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Прилиджи® до 60 мг у лиц с низкой активностью CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Прилиджи® одновременно с сильными ингибиторами CYP2D6.
Пациенты, получающие сильные ингибиторы CYP3A4 или ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия
Одновременное применение препарата Прилиджи® с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано. При одновременном приеме препарата Прилиджи® с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия доза препарата должна быть снижена до 30 мг, при этом также следует соблюдать осторожность.
Случаев передозировки не описано.
Прием препарата Прилиджи® в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 часа) не вызывал непредвиденных нежелательных явлений. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в том числе сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.
При передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина гидрохлорида форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.
Препарат Прилиджи® не предназначен для применения у женщин.
Беременность
Исходя из ограниченного количества данных, полученных в клинических исследованиях, нет оснований предполагать, что прием дапоксетина мужчиной может влиять на течение беременности у партнерши. Хорошо контролируемых исследований с применением дапоксетина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных повреждающих эффектов в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникают ли дапоксетин и его метаболиты в грудное молоко.
Взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы
У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор моноаминоксидазы (МАО-И), описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в том числе гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в том числе сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение МАО-И. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и МАО-И у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать артериальное давление и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому препарат Прилиджи® нельзя принимать одновременно с МАО-И и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, МАО-И нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи®.
Взаимодействие с тиоридазином
Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа Прилиджи®, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Препарат Прилиджи® нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Прилиджи®.
Препараты, обладающие серотонинергическим действием
Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение препарата Прилиджи® одновременно с серотонинергическими препаратами (включая МАО-И, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, литий и препараты зверобоя (Hypericum perforatum)) может повышать частоту серотонинергических побочных эффектов.
Препарат Прилиджи® нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, МАО-И и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения препарата Прилиджи®.
Препараты, действующие на ЦНС
Применение препарата Прилиджи® одновременно с препаратами, действующими на центральную нервную систему (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.
Влияние других препаратов на фармакокинетику дапоксетина
Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой 1 (ФМО1). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.
Ингибиторы CYP3A4
Сильные ингибиторы CYP3A4
Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал Сmах и AUC0-? (площадь под кривой "концентрация-время") дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, Сmах активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC (площадь под кривой "концентрация-время") может удваиваться. Это увеличение Сmах и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.
Таким образом, применение препарата Прилиджи® одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано.
Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6.
Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.
Сильные ингибиторы CYP2D6
Применение флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивало Сmах и AUC0-? (площадь под кривой "концентрация-время") дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88%, соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, Сmах активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, а AUC (площадь под кривой "концентрация-время") может удваиваться. Это увеличение Сmах и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6, и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы препарата Прилиджи® до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)
В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC0-? (площадь под кривой "концентрация-время") и Сmах (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Препарат Прилиджи® следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение Прилиджи® с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность препарата Прилиджи® у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих препарат Прилиджи® и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.
Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты
Тамсулозин
Однократный и многократный прием препарата Прилиджи® в дозах 30 мг и 60 мг пациентами, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотонии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с препаратом Прилиджи® 30 мг или 60 мг. Препарат Прилиджи® следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотонии.
Препараты, метаболизируемые CYP2D6
Многократный прием препарата Прилиджи® (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал Сmах и AUC0-? (площадь под кривой "концентрация-время") дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19%, соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.
Препараты, метаболизируемые CYP3A4
Многократный прием препарата Прилиджи® (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC0-? (площадь под кривой "концентрация-время") мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкое терапевтическое окно.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Многократный прием препарата Прилиджи (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.
Препараты, метаболизируемые CYP2C9
Многократный прием препарата Прилиджи® (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибурида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.
Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию
Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с препаратом Прилиджи® нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Прилиджи® пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.
Этанол
Однократный прием этанола (0,5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием препарата Прилиджи® и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола.
Одновременный прием этанола и препарата Прилиджи® увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратом Прилиджи®.
Препарат Прилиджи® оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов. Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейро-кардиогенных нежелательных явлений, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Прилиджи®.
