Показания к применениюСтабильная стенокардия.
Препарат Ранекса® предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточной эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов "первого ряда" (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы "медленных" кальциевых каналов).
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел "Состав");
- дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции (только для дозировки ранолазина 1000 мг);
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
- одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
- одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
- беременность;
- период грудного вскармливания.
Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса®, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель применения.
Ниже перечисленные побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса®, представлены в соответствии с системно-органной классификацией и с абсолютными значениями частоты. Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100; < 1/10), нечасто (? 1/1000; < 1/100), редко (? 1/10 000; < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Редко: гипонатриемия.
Нарушения со стороны психики
Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.
Редко: дезориентация.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.
Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго, шум в ушах.
Редко: снижение слуха.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: "приливы" крови к лицу, выраженное снижение АД.
Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения.
Редко: ощущение сдавления в горле.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: запор, рвота, тошнота.
Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.
Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожный зуд, гипергидроз.
Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Редко: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: астения.
Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные показатели
Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз или лейкоцитоз, уменьшение массы тела.
Редко: повышение активности "печеночных" ферментов.
Пациенты с повышенным риском развития побочных реакций (пациенты с сахарным диабетом, ХСН I-II функционального класса по NYHA или обструктивными заболеваниями дыхательных путей) во время лечения другими антиангинальными средствами, при лечении ранолазином имели такую же частоту возникновения побочных реакций.
В исследовании RIVER-PCI у пациентов, принимавших ранолазин наблюдалось увеличение частоты возникновения нежелательных реакций. В исследование были включены пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства, ранолазин назначался в дозе 1000 мг дважды в сутки около 70 недель. В группе пациентов, получавших ранолазин, сообщалось о более высокой частоте случаев застойной сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо (2,2% и 1,0%, соответственно), а также более высокая частота случаев транзиторных ишемических атак по сравнению с плацебо (1,0% и 0,2% соответственно). Частота инсультов (ранолазин 1,7% и плацебо 1,5%) была одинакова в обеих группах.
Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела
В целом, нежелательные реакции (HP) возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы HP в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. При приеме препарата Ранекса" у пациентов пожилого возраста (? 75 лет) по сравнению с пациентами более молодого возраста (< 75 лет) следующие HP встречались чаще (плацебо-скорректированные частоты): запор (8% и 5%, соответственно), тошнота (6% и 3%), артериальная гипотензия (5% и 1%), рвота (4% и 1%, соответственно).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина > 80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих HP (с указанием плацебо-скорректированных частот) относились: запор (8% и 4% соответственно), головокружение (7% и 5% соответственно), тошнота (4% и 2% соответсвенно).
У пациентов с низкой массой тела (менее 60 кг) тип и частота HP были сходными с аналогичными реакциями у пациентов с массой тела 60 кг и более; однако плацебо- скорректированные частоты следующих распространенных HP были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2% соответственно), рвота (6% и 1% соответственно), артериальная гипотензия (4% и 2% соответственно).
Изменение лабораторных показателей
У здоровых добровольцев и пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Эти изменения не были связаны с токсическим действием на почки. Исследования почечной функции у здоровых добровольцев показало, что снижение клиренса креатинина наблюдалось в результате торможения секреции креатинина почечными канальцами, при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации.
- Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин);
- возраст старше 65 лет;
- пациенты с низкой массой тела (60 кг и менее);
- хроническая сердечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (III-IV функциональные классы по классификации NYHA);
- синдром врожденного удлиненного интервала QT или семейный анамнез удлиненного интервала QT; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
- сниженная активность изофермента CYP2D6 ("медленные метаболизаторы");
- одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
- одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));
- одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, верапамил, циклоспорин).
У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения дозозависимых побочных эффектов. При применении препарата Ранекса® у пациентов с несколькими из вышеперечисленных факторов необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.
Почечная недостаточность
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, необходимо регулярно проводить мониторинг состояния функции почек на фоне терапии ранолазином.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
Пожилой возраст (65 лет и старше)
У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса® из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
Низкая масса тела
Подбор дозы для пациентов с массой тела 60 кг и менее должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
Хроническая сердечная недостаточность
Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени тяжести (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) должен проводиться с осторожностью.
Удлинение интервала QT
Ранолазин блокирует калиевые каналы (IКг) и удлиняет интервал QTc, причем этот эффект зависит от дозы.
Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.
Недостаточная активность изофермента CYP2D6
Риск увеличения концентрации, а следовательно, и частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах, повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с "медленным" метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с "быстрым" метаболизмом). Приведенные выше меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с "медленным" метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с "быстрым" метаболизмом изофермента CYP2D6 такие меры предосторожности необходимы в меньшей степени. У пациентов с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее "быстрым" метаболизмом изофермента CYP2D6 препарат Ранекса® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких из вышеперечисленных факторов риска.
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции
В состав оболочки препарата Ранекса®, таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, 1000 мг входит лактоза, в связи с чем препарат Ранекса® в данной дозировке противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
В одной таблетке препарата Ранекса® содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. практически не содержится.
Таблетки препарата Ранекса® следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.
Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса® для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.
При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата (см. раздел "Особые указания").
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел "Особые указания").
Пожилой возраст
Пациентам пожилого возраста требуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел "Особые указания"). У пожилых пациентов вследствие снижения функции почек, связанной с возрастом, может наблюдаться повышенный уровень ранолазина в плазме крови.
Низкая масса тела
Подбор дозы у пациентов с низкой массой тела следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания").
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Пациентам с ХСН средней и тяжелой степени тяжести (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) требуется осторожная титрация дозы препарата "см. раздел Особые указания").
Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gP)
Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторы P-gp (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Симптомы: головокружение, тошнота и рвота. При внутривенном введении ранолазина были дополнительно отмечены следующие симптомы: диплопия, заторможенность, обморок. Выраженность симптомов может усиливаться при увеличении дозы.
Лечение: симптоматическое под тщательным наблюдением врача.
Гемодиализ малоэффективен.
Беременность
Данные о применении ранолазина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена эмбриотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли ранолазин с материнским молоком у человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные у крыс, свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить невозможно. Препарат Ранекса® не следует принимать женщинам в период грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования репродуктивной функции на животных не выявили нежелательного влияния ранолазина на фертильность. Данные в отношении влияния ранолазина на фертильность у человека отсутствуют.
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови.
Одновременное применение противопоказано
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ- протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел "Противопоказания"),
При одновременном лечении кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки и ранолазином AUC ранолазина повышается в 3,0 - 3,9 раз.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает дозозависимое увеличение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раза.
Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина.
Индукторы изофермента CYP3A4
Не следует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к увеличению AUC ранолазина приблизительно на 62 %.
Ингибиторы/субстраты P-gp (Р-гликонротеин)
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) увеличивает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp (от умеренного до мощного) и может увеличивать концентрацию субстратов P-gp в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться уменьшение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения одновременно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.
Субстраты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку прием препарата Ранекса8 может повысить концентрации этих препаратов в плазме крови.
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, кроме того, в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин (в любой дозе), не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки.
Аторвастатин
Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; Сmaх и AUC метаболитов аторвастатина изменяются менее чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.
Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться уменьшение дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить корректировку дозы такролимуса. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Субстраты транспортера органических катионов-2 (ОСТ2)
При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 и в 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QTc
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Исследований влияния препарата Ранекса® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
