Ревматоидный артрит
Препарат Симпони® в комбинации с МТ применяют по следующим показаниям:
- лечение активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая МТ, оказался неадекватным;
- лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее МТ.
Применение препарата Симпони® в комбинации с МТ задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Препарат Симпони® может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.
Псориатический артрит
Препарат Симпони® применяют в виде монотерапии или в комбинации с МТ для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию БПВП оказался неадекватным.
Применение препарата Симпони® задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.
Аксиальным спондилоартрит
Анкилозирующий спондилит
Препарат Симпони® применяют для лечения тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.
Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит
Препарат Симпони® применяют для лечения тяжелого, активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации СРБ и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости НПВП.
Язвенный колит
Препарат Симпони® применяют для лечения среднетяжелого и тяжелого активного язвенного колита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.
- Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу;
- активный туберкулез (ТБ) или иные тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции;
- умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYНA);
- беременность;
- период кормления грудью;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА, ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 11,0% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, ТБ, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, хроническая сердечная недостаточность, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения (см. раздел "С осторожностью").
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и пострегистрационный период использования препарата Симпони®, перечислены в таблице 1. Они распределены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень частые (? 10%), частые (?1% и < 10%), нечастые (?0,1% и < 1%), редкие (?0,01% и < 0,1%), очень редкие (менее 0,01%), неизвестно (не может быть оценено исходя из доступных данных).
Таблица 1. Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
Очень частые: | Инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит, ринит) |
Частые: | Бактериальные инфекции (такие как флегмона), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс |
Нечастые: | Сепсис, в том числе септический шок, пиелонефрит |
Редкие: | Туберкулез, оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции [гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз], бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), бактериальный артрит, инфекционный бурсит |
Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования | |
Нечастые: | Опухоли (такие как рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус) |
Редкие: | Лимфома, лейкоз, меланома |
Неизвестно: | Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома*, карцинома Меркеля* |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
Частые: | Анемия |
Нечастые: | Лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения |
Редко: | Апластическая анемия* |
Нарушения со стороны иммунной системы | |
Частые: | Аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела |
Редкие: | Системные аллергические реакции (анафилактические реакции), системный васкулит, саркоидоз |
Нарушения со стороны эндокринной системы | |
Нечастые: | Нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб) |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
Нечастые: | Повышение глюкозы в крови и повышение липидов |
Нарушения психики | |
Частые: | Депрессия, бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы | |
Частые: | Головокружение, головная боль, парестезия |
Нечастые: | Нарушения равновесия |
Редкие: | Демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), дисгевзия |
Нарушения со стороны органов зрения | |
Нечастые: | Нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение) |
Нарушения со стороны сердца | |
Нечастые: | Аритмия, стенокардия |
Редкие: | Хроническая сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся) |
Нарушения со стороны сосудов | |
Частые: | Артериальная гипертензия |
Нечастые: | Тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия |
Редкие: | Болезнь Рейно |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
Частые: | Бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперактивность бронхов) |
Нечастые: | Интерстициальное заболевание легких |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
Частые: | Диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), стоматит |
Нечастые: | Запор, гастроэзофагеальный рефлюкс |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
Частые: | Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) |
Нечастые | Холелитиаз, нарушения функции печени |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
Частые: | Зуд, сыпь, алопеция, дерматит |
Нечастые: | Буллезная сыпь, псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный. пустулезный), крапивница |
Редкие: | Эксфолиация, васкулит (кожный) |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
Редкие: | Волчаночноподобный синдром |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
Редкие: | Заболевания мочевого пузыря, заболевания почек |
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | |
Нечастые: | Заболевания молочных желез, нарушения менструации |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
Частые: | Гипертермия, астения, реакции в месте введения (эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции), дискомфорт в области груди |
Редкие: | Медленное заживление в месте инъекции |
Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением | |
Частые: | Переломы костей |
*Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба |
Инфекции(см. раздел "С осторожностью")
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет: 60,8; 95% ДИ: 55,0; 67,1) по сравнению с 11,0% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 54,5; 95% ДИ: 46,1; 64,0)). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследовании в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 36,0 (95% ДИ: 34,9; 37,2) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 25,0% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет: 132,0; 95% ДИ: 123,3; 141,1) по сравнению с 20,2% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 122,3; 95% ДИ: 109,5; 136,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом серьезные инфекции наблюдались у 1,2% пациентов в группах голимумаба и 1,2% пациентов в контрольных группаx. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом составила 7,3 (95% ДИ: 4,6; 11,1) в группе голимумаба 100 мг, 2,9 (95% ДИ: 1,2; 6,0) в группе голимумаба 50 мг и 3,6 (95% ДИ 1,5: 7,0) в группе плацебо.
В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах. Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в том числе сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,3 (95% ДИ: 3,8; 4,8) в группе голимумаба 100 мг, 2,6 (95% ДИ: 2,1; 3,2) в группе голимумаба 50 мг.
Злокачественные опухоли(см. раздел "С осторожностью")
Лимфома
Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ; 0,00; 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05; 0,24) в группе голимумаба 50 мг и 100 мг соответственно, 0,00 (0,00, 0,59) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО, которые имели большую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли
В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 2 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,38 (95% ДИ: 0,27; 0,52) для объединенных групп голимумаба и 0,90 (95% ДИ: 0,29; 2,10) для группы плацебо.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме меланомы, немеланомного рака кожи и лимфомы) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 19 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 30 пациентам в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,47 (95% ДИ: 0,35; 0,63) для объединенных групп голимумаба и 0,90 (95% ДИ: 0,29; 2,10) для группы плацебо.
Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой
Введение голимумаба производилось подкожно в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200 мг, 100 мг или 50 мг каждые 4 недели вплоть до недели 52. 8 случаев развития злокачественных опухолей сообщалось в объединенных группах голимумаба (n=230) и ни одного случая в группе плацебо (n=79): 1 пациент с лимфомой, 2 пациента с немеланомным раком кожи, 5 пациентов с другими злокачественными опухолями.
На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38; 6,28) в группах голимумаба, в том числе: лимфом 0,40 (95% ДИ: 0,01; 2,20), немеланомного рака кожи 0,79 (95% ДИ: 0,10; 2,86) и 1,99 (95% ДИ: 0,64; 4,63) для других злокачественных опухолей. В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0,00 (95% ДИ: 0,00; 2,94). Значение данного факта нe установлено.
Неврологические нарушения
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) большая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.
Повышение активности печеночных ферментов
В контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1-27,4% пациентов); в исследовании у пациентов с АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом частота умеренного повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (26,9%), чем в контрольных группах (13,6%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности АЛТ была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) отмечалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и в контрольных группах (8,0 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследовании у пациентов с ЯК к течение 1 года (в среднем) легкое повышение активности АЛ Т отмечалось у 19,4% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В контролируемом этане базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности АЛТ ?5 раз от верхнего предела нормы отмечалось нечасто. Частота повышения активности AЛT в группах голимумаба была выше (0,4-0,9%), чем в контрольных группах (0,0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА. ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ ?5 раз от верхнего предела нормы была сопоставимой в группах голпмумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось/разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения.
В контролируемом этапе базовых клинических исследовании стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ ?5 раз от верхнего предела нормы наблюдалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3% и 1,0% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение 1 года (в среднем) повышение активности АЛТ ?5 раз от верхнего предела нормы отмечалось у 0,7% пациентов, принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени, в клиническом исследовании у пациентов с РА, развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.
Реакции в месте инъекции
В контролируемом этапе базовых клинических исследовании реакции в месте инъекции наблюдались у 5,4% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2,0% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению приема лекарственного препарата.
В контролируемых исследованиях 2b и/или 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК 2/3 фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.
Антинуклеарные антитела (АНА) / антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК)
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые АНА-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было нечастым.
Инфекции
Перед назначением препарата Симпони®, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекции. В случае развития тяжелых инфекции или сепсиса терапия должна быть прекращена (см. раздел "Противопоказания").
Препарат Симпони® не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Симпони® у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.
Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая препарат Симпони®. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение препарата Симпони® должно быть прекращено в случаях тяжелых инфекций или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии, вплоть до контроля инфекционного процесса.
Перед началом лечения препаратом Симпони® пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения препаратом Симпони®.
Туберкулез
Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони®. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.
До начала терапии препаратом Симпони® пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапии иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и у пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.
При диагностировании активного туберкулеза терапию препаратом Симпони® начинать нельзя (см. раздел "Противопоказания").
При подозрении на латентный туберкулез следует провести консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможным риск и ожидаемую пользу терапии препаратом Симпони®.
При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала терапии препаратом Симпони®.
У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития туберкулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Симпони®. Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Симпони® у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.
Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони® во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию препаратом Симпони®, в том числе пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непреходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии препаратом Симпони® .
Реактивация вируса гепатита В
Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-? сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения препаратом Симпони®.
Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-? у пациентов - хронических вирусоносителей не доступны.
При реактивации вирусной инфекции лечение препаратом Симпони® должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Злокачественные опухоли
Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-? в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако, основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-? терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.
Злокачественные опухоли у детей
В ходе постмаркетинговых исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ?18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.
Лимфома и лейкоз
В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая препарат Симпони® случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях 2b и 3 фазы частота лимфомы у пациентов, получавших препарат Симпони®, была выше ожидаемой частоты в общей популяции.
В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с ревматоидным артритом с затянувшимся, высокоактивным воспалительным заболеванием, то оценка риска затруднена.
В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона или у пациентов с язвенным колитом, большинство из них сообщалось у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все из этих пациентов получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Симпони®. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли
В контролируемых клинических исследованиях препарата Симпони® 2b и 3 фазы у пациентов с РА, ПcA, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе препарата Симпони® и контрольной группе.
В клиническом исследовании, оценивающем применение препарата Симпони® у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших препарат Симпони® встречались чаще, чем в контрольной группе (см. раздел "Побочное действие"). Значимость данного факта не установлена.
В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-?, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) зарегистрирована большая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском, например, хроническим курильщикам.
Дисплазия/рак толстой кишки
Неизвестно, влияет ли терапия препаратом Симпони® на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например, пациентов с затянувшимся язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов, принимающих препарат Симпони®, с впервые выявленной дисплазией следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии препаратом Симпони® и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.
Злокачественные новообразования кожи
У пациентов, получавших блокаторы ФНО-?, в том числе препарат Симпони®, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщались случаи развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-? (не голимумаб). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.
Хроническая сердечная недостаточность (XCН)
При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития хронической сердечной недостаточности, в том числе при терапии препаратом Симпони®. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине ХСН.
Действие препарата Симпони® не изучалось у пациентов с ХСН. Препарат Симпони® следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена (см. раздел "Противопоказания").
Неврологические нарушения
Применение ингибиторов ФНО, включая препарат Симпони®, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением препарата Симпони®. В случае развития таких заболеваний терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена.
Хирургическое лечение
Данные по безопасности применения препарата Симпони® у пациентов, получающих хирургическое лечение, в том числе артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный период полувыведения. При выполнении операций пациентам, получающим терапию препаратом Симпони®, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.
Иммуносупрессия
Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая препарат Симпони® , на иммунитет против инфекций и опухолей, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-?.
Аутоиммунные процессы
Относительный дефицит ФНО-? на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночноподобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена.
Сочетанное применение препарата Симпони® и препарата анакинра
Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта, в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Учитывая характер побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, можно предположить, что аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии препаратом анакинра и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение препарата Симпони® и анакинры не рекомендуется.
Сочетанное применение препарата Симпони® и препарата абатацепт
В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация Симпони® и абатацепта не рекомендуется.
Совместное применение с другими биологическими препаратами
Недостаточно данных относительно совместного применения препарата Симпони® и других биологических препаратов, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение препарата Симпони® с данными препаратами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций.
Перевод с другого биологического препарата
Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.
Гематологические реакции
В ходе постмаркетингового исследования имеются сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая Симпони®. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Симпони® пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия препаратом Симпони® должна быть прекращена.
Аллергические реакции
В постмаркетинговом исследовании препарата Симпони® описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения препарата. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение препарата Симпони® должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.
Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты
Пациентам, принимающим препарат Симпони®, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Использование препаратов, содержащих инфекционные агенты, таких как живые аттенуированные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Не рекомендуется одновременное применение лекарственных препаратов, содержащих инфекционные агенты, и препарата Симпони®.
Аллергические реакции
Чувствительность к латексу
Защитный колпачок иглы на предварительно заполненном шприце изготовлен из сухого натурального каучука, содержащего латекс, который может вызвать аллергические реакции у пациентов, чувствительных к латексу.
Особые группы пациентов
Дети
Специальные исследования препарата Симпони® у детей не проводились.
Пожилые пациенты
В исследованиях 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлении и серьезных инфекций при лечении препаратом Симпони® не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать осторожность и уделять особое внимание возникновению инфекций. Пациенты в возрасте 45 лет и старше не принимали участия в исследовании нерентгенографического аксиального спондилоартрита.
Почечная и печеночная недостаточность
Специальные исследования препарата Симпони® у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.
Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита
Эффективность и безопасность препарата Симпони® изучали в трех многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у более чем 1500 пациентов в возрасте ?18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 месяца до скрининга: у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию БПВП, включая МТ, оказался неадекватным; у взрослых пациентов, не получавших ранее МТ и ингибиторы ФНО; у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО. Препарат Симпони® вводили подкожно в дозах 50 мг или 100 мг (с МТ или без него) каждые 4 недели. Длительность плацебо-контролируемой фазы составляла 24 недели.
В целом клиническая эффективность препарата Симпони® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.
Во всех исследованиях 3 фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 недели, в группах препарата Симпони® была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 недели после начала лечения препаратом Симпони® (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 недель.
При лечении препаратом Симпони® по сравнению с плацебо было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.
В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее МТ, для оценки влияния Симпони® на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdН-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп. Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdН-S ? 0 было достоверно выше у пациентов в группе Симпони®, чем в контрольных группах (р = 0,003). Влияние на рентгенологическое прогрессирование, достигнутое на 52 неделе, сохранялось вплоть до 104 недели.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони®, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104 до 256 недели.
Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита
Безопасность и эффективность препарата Симпони® изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемого исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА, не ответивших на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или БПВП. В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПcA составляло по крайней мере 6 месяцев до включения в исследование, диаметр бляшечного поражения кожи - не менее 2 см. В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА, в том числе полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%). Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Препарат Симпони® вводили подкожно в дозах 50 мг или 100 мг каждые 4 недели с МТ или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (n=113), препарат Симпони® 50 мг (n=146) и препарат Симпони® 100 мг (n=146). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 недель. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 недель.
В целом клиническая эффективность препарата Симпони® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.
Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 недели) после начала лечения и сохранялось в течение 24 недель. Частота ответа через 14 недель была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА, в том числе полиартритом без ревматоидных узелков, асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом с периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности. Частота ответа на лечение препаратом Симпони® была сопоставимой у пациентов, получавших и не получавших МТ.
При лечении препаратом Симпони® наблюдалось улучшение показателей активности псориатического артрита, в том числе числа опухших суставов, числа болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Симпони®, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.
Лечение препаратом Симпони® привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони®, влияние на клинические показатели сохранялось со 104 до 256 недели.
Клиническая эффективность при лечении аксиального спондилоартрита
Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита
Безопасность и эффективность препарата Симпони® изучали в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или БПВП и которые ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Препарат Симпони® вводили подкожно каждые 4 недели. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (n=78), препарат Симпони® 50 мг (n=138) и препарат Симпони® 100 мг (n=140). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения в виде ASAS 20 через 14 недель. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 недель.
В целом клиническая эффективность препарата Симпони® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.
По сравнению с плацебо лечение препаратом Симпони® привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 недели. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 недели) и сохранялось в течение 24 недель.
Лечение препаратом Симпони® способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 недели. У пациентов, получавших препарат Симпони®, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 недель. Качество жизни также значительно улучшилось уже через 14 недель. Кроме того, выявлено значительное улучшение сна и трудоспособности.
У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони®. влияние на клинические показатели сохранялось с 24 до 256 недели.
Клиническая эффективность при лечении нерентгенографического аксиального спондилоартрита
Безопасность и эффективность препарата Симпони® изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (GO-AНЕAD) у 107 взрослых пациентов с тяжелой активной формой нерентгенографического аксиального спондилоартрита (пациенты, отвечающие критериям ASAS классификации аксиального спондилоартрита, но не отвечающие критериям модифицированной Нью-Йоркской классификации АС). В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности заболевания (индекс активности заболевания АС (BASDAI)?4 и критерии согласно визуальной аналоговой шкале (VAS) по общей боли в спине ?4, каждый по шкале от 0 до 10 см), несмотря на лечение НПВП, и которые ранее не получали терапию другими биологическими препаратами, включая терапию антагонистами ФНО. Пациентам рандомизированно назначали плацебо или препарат Симпони® 50 мг, подкожно каждые 4 недели. С 16-й недели начиналась открытая стадия исследования, в которой все пациенты получали терапию препаратом Симпони® 50 мг подкожно каждые 4 недели до 48-й недели. Анализ был сделан по двум показателям для всех пациентов (АТ, N=197) и пациентов с объективными признаками воспаления (OSI, N = 158, такими как повышение концентрации СРБ и/или с подтверждением сакроилеита по данным МРТ в начале исследования). В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони® в течение 16 недель по сравнению с плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения в виде ASAS 20 на 16-й неделе. Основные результаты представлены в таблице 2 и описаны ниже.
Таблица 2. Основные результаты исследования GO-AНЕAD на 16-й неделе
Улучшения в признаках и симптомах | ||||
Все пациенты (АТ) | Пациенты с объективными признаками воспаления (OSI) | |||
Плацебо | Симпони® 50 мг | Плацебо | Симпони® 50 мг | |
na | 100 | 97 | 80 | 78 |
Пациенты, ответившие на лечение, % | ||||
ASAS 20 | 40% | 71%** | 38% | 77%** |
ASAS 40 | 23% | 57%** | 23% | 60%** |
ASAS 5/6 | 23% | 54%** | 23% | 63%** |
АSAS частичная ремиссия | 18% | 33%* | 19% | 35%* |
ASDAS-Cb <1,3 | 13% | 33%* | 16% | 35%* |
ВASDAI 50 | 30% | 58%** | 29% | 59%** |
Ингибирование воспаления в крестцово-подвздошных суставах, определяется c помощью МРТ | ||||
Плацебо | Симпони® 50 мг | Плацебо | Симпони® 50 мг | |
nc | 87 | 74 | 69 | 61 |
среднее изменение в крестцово-подвздошных суставах, определенное с помощью мрт по шкале sparccd | -0,9 | -5,3** | -1,2 | -6,4** |
an- количество рандомизированных и получавших назначенную терапию пациентов:
b концентрация срб шкалы активности заболевания ac (asdas-c), (ат-плацебо, n=90; ат- симпони® 50 мг, n=88: оsi-плацебо, n-71; оsi - симпони® 50 мг, n=71);
cn - количеcтво пациентов, для которых есть исходные и полученные на 16-й неделе данные мрт;
d sparcc (исследовательcкий консорциум канады по спондилоартриту):
** p<0,0001 для симпони® в сравнении с плацебо:
* p<0,05 для симпони® в сравнении с плацебо.
статистически значимое улучшение в симптомах и признаках тяжелого активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита было показано у пациентов, получавших терапию препаратом симпони® 50 мг в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 2). улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 недели) после начала лечения препаратом симпони®.
статистически значимое уменьшение воспаления в крестцово-подвздошных суставах, определяемое с помощью мрт по шкале sparcc, наблюдалось у пациентов, получавших терапию препаратом симпони® 50 мг в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 2). боль, оцениваемая как общая боль в спине и ночная боль по шкале vas, и активность заболевания, определяемая по шкале asdas-c, также показали статистически значимое улучшение на 16-й неделе в сравнении с исходными значениями у пациентов, получавших терапию препаратом симпони® 50 мг, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (p<0,0001).
было выявлено статистически значимое улучшение в подвижности позвоночника, определенное по метрологическому индексу заболевания ас (basmi) и статистически значимое улучшение физической функции, определенное по функциональному индексу ас (вasfi) у пациентов, получавших терапию препаратом симпони® 50 мг, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (р<0,0001). у пациентов, получавших терапию препаратом симпони®, наблюдалось значительно большее улучшение качества жизни при оценке по опросникам asqol и eq-5d, физических и психических составляющих по опроснику sf-36, а также значительное улучшение продуктивности при оценке по опроснику wpai, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
у пациентов с объективными признаками воспаления (osi) также демонстрировались статистически значимые результаты для всех конечных точек, описанных ранее. сходное улучшение в симптомах и признаках, подвижности позвоночника и физической функции было выявлено на 16-й неделе вплоть до 24 недели у пациентов, оставшихся в исследовании и получавших терапию препаратом симпони® 50 мг.
клиническая эффективность при лечении язвенного колита
эффективность препарата симпони® изучали в двух рандомизированных, плацебо контролируемых, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.
в исследовании индукции ремиссии (pursuit-induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным як (от 6 до 12 баллов по шкале мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал или у которых была зависимость от кортикостероидов. в части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в 3 группы: 400 мг препарата симпони® подкожно на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, 200 мг препарата симпони® подкожно на неделе 0 и 100 мг на неделе 2, плацебо подкожно на неделе 0 и на неделе 2. допускался одновременный прием постоянных дот аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. в данном исследовании оценивалась эффективность препарата симпони® в течение 6 недель.
результаты исследования поддерживающий терапии (pursuit-maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию препаратом симпони® в стадию индукции. пациенты были рандомизированы в 3 группы: 50 мг препарата симпони®, 100 мг препарата симпони® или плацебо; препарат вводили подкожно каждые 4 недели. допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. в данном исследовании оценивалась эффективность препарата симпони® в течение 54 недель.
таблица 3. основные результаты исследований pursuit-induction и pursuit-maintenance
pursuit-induction | |||
плацебо n=251 | симпони® 200/100 мг, n=253 | ||
процент пациентов | |||
пациенты с клиническим ответом на 6-ой неделеa | 30% | 51%** | |
пациенты с клинической ремиссией на 6-ой неделеb | 6% | 18%** | |
пациенты с заживлением слизистой на 6-ой неделеc | 29% | 42%* | |
рursuit -maintenance | |||
плацебоd n=154 | симпони® 50 мг n=151 | симпони® 100 мг n=151 | |
процент пациентов | |||
поддержание ответа (пациенты с клиническим ответом на 54-ой неделе)e | 31% | 47%* | 50%** |
стойкая ремиссия (пациенты с клинической ремиссией на 30-ой и 54-ой неделях)f | 16% | 23%g | 28%* |
где:
n количество пациентов:
** р ?0,001;
* р ?0,01;
a определяется как уменьшение исходного результата по шкале мейо на ?30% и на ?3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ?1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1;
b определялся как результат по шкале мейо ? 2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным подшкалам > 1;
с определятся как результат по подшкале эндоскопии oт 0 до 1 балла;
d только стадия индукции;
e активность язвенного колита у пациентов оценивали по частичному результату шкалы мейо каждые 4 недели (потеря ответа подтверждалась эндоскопией). следовательно, пациенты, сохранившие ответ, были в стадии продолжительного клинического ответа при каждой оценке в течение 54 недель;
f пациент должен быть в стадии ремиссии и на неделе 30, и на неделе 54 (без признаков потери ответа в любой точке времени в течение 54 недель) для достижения стойкой ремиссии;
gсреди пациентов массой менее 80 кг большее количество пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом по 50 мг, продемонстрировали стойкую клиническую ремиссию по сравнению о пациентами, получавшими плацебо.
количество пациентов, у которых было стойкое заживление слизистой (пациенты с заживлением слизистой на 30-ой и 54-ой неделях) было больше в группе препарата симпони® (42% в группе 50 мг (номинальное значение р<0,05) и 42% в группе 100 мг ( номинальное значение р<0, 005)) по сравнению с группой плацебо (27%).
среди 54% пациентов (247/456), получавших сопутствующую терапию кортикостероидами на момент начала поддерживающей терапии, количество пациентов с клиническим ответом без применения кортикостероидов на неделе 54 было больше в группах, получавших препарат симпони® в дозе 50 мг (38%, 30/78) и в дозе 100 мг (30%, 25/82) по сравнению с группой плацебо (21%, 18/87). количество пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов к неделе 54, было больше в группах препарата симпони® в дозе 50 мг (41%, 32/78) и в дозе 100 мг (33%, 27/82) по сравнению с группой плацебо (22%, 19/87).
к 6-ой неделе применение препарата симпони® значительно улучшало качество жизни пациентов, что подтверждено улучшением показателей, специфичных для заболевания (ibdq), по сравнению с исходным уровнем. среди пациентов, получавших поддерживающую терапию препаратом симпони®, улучшение качества жизни, измеренное согласно ibdq, поддерживалось в течение 54 недель.
иммуногенность
антитела к голимумабу были выявлены у 5% (105/2115) пациентов с ра, пса и ас, получавших препарат симпони® в течение 52 недель в исследованиях 3 фазы. частота антителообразования была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. у пациентов, получавших сопутствующую терапию мт, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали препарат симпони® без мт (3% [41/1262] и 8% [64/853] соответственно).
антитела к голимумабу были выявлены у 4% (4/93) пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, получавших препарат симпони® в течение 16 недель. антитела к голимумабу были выявлены 3% (26/946) пациентов с як, получавших препарат симпони® в течение 54 недель в исследованиях 2 и 3 фазы. у 68% (21/31) антитело-положительных пациентов нейтрализующие антитела были обнаружены in vitro. при лечении с использованием сопутствующей терапии иммуносупрессантами (азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом) число пациентов с антителами к голимумабу (2%; 6/389) было меньше, чем при лечении без сопутствующей терапии (4%; 28/809).
присутствие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. низкая частота образования антител к голимумабу не позволяет определенно судить о связи между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.
поскольку анализ иммуногенности является продукт-специфичным и специфичным для каждого отдельного набора реактивов, сравнение концентрации антител к различным продуктам не является корректным.
