Впервые выявленная мультнформная глиобластома (взрослые пациенты)
Ниже указаны нежелательные явления, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний. Распределение но частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100).
При комбинированной фазе лечения (с лучевой терапией)
Большинство нежелательных явлений обусловлены лучевой терапией и не связаны с приёмом препарата.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз полости рта. простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны эндокринной системы Нечасто: кушингоид.
Со стороны обмена веществ и питания Очень часто: анорексия.
Часто: гипергликемия, снижение массы тела.
Нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела.
Со стороны психики
Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница.
Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации.
Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль.
Часто: судороги, спутанность сознания, сопливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, нарушение концентрации, нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор.
Нечасто: эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, нарушение восприятия, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гнпестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, ограничение полей зрения, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: ухудшение слуха.
Нечасто: средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах.
Со стороны сердца
Нечасто: ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов
Часто: кровоизлияния, отеки, в т.ч. отеки ног.
Нечасто: мозговое кровоизлияние, повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: одышка, кашель.
Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: запор, тошнота, рвота.
Часто: стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: сыпь, алопеция.
Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи.
Нечасто: эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: мышечная слабость, артралгия.
Нечасто: миопатия, боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи.
Со стороны половых органов и молочной (грудной) железы Нечасто: импотенция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отёк лица, болевой синдром, извращение вкуса.
Нечасто: астения, покраснение, приливы, ухудшение состояния, озноб, изменение цвета языка, извращение обоняния, жажда.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Нечасто: повышение активности ферментов печени, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (ACT).
При адъювантной фазе лечения Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.
Нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, гринпоподобные симптомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопсния, анемия, лейкопения.
Нечасто: лимфопения, петехии.
Со стороны эндокринной системы Не часто: куншингоид.
Со стороны обмена веществ и питания Очень часто: анорексия.
Часто: снижение массы тела.
Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела.
Со стороны психики
Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница.
Нечасто: галлюцинации, амнезия.
Со стороны нервной системы Очень часто: судороги, головная боль.
Часто: гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, угнетение сознания, головокружение, ухудшение памяти, нарушение концентрации, дисфазия, неутомленные неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор.
Нечасто: гемиплегия, атаксия, снижение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения.
Со стороны органа зрения
Часто: ограничение полей зрения, нечеткость зрения, диплопия.
Нечасто: снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: ухудшение слуха, звон в ушах.
Нечасто: г лухота, вертиго, боль в ушах.
Со стороны сосудов
Часто: кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отёки ног.
Нечасто: легочная эмболия, отёк, периферический отёк.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: одышка, кашель.
Нечасто: пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит.
Со стороны .желудочно-кишечного тракта Очень часто: запор, тошнота, рвота.
Часто: стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость слизистых оболочек полости рта. Нечасто: вздутие живота, недержание капа, желудочно-кишечное расстройство (неуточненное), гастроэнтерит, геморрой.
Со стороны колеи и подкожных тканей Очень часто: сыпь, алопеция.
Часто: сухос ть кожи, зуд кожи.
Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: мышечная слабость, артралгия, костно-мышечные боли, миалгия.
Нечасто: миопатия, боль в спине.
Со стороны ночек и мочевыводящих путей Часто: недержание мочи.
Нечасто: дизурия.
Со стороны половых органов и (грудной) железы
Нечасто: вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боли в грудных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, болевой синдром, извращение вкуса.
Нечасто: астения, отёк лица, боль, ухудшение состояния, озноб, нарушения со стороны зубов, извращение вкуса.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопсния) является дозолимитирующим нежелательным явлением. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темодал®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (<1/1000), очень редко (< 1 /10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редко: инфекции, вызванные условно-патогенной флорой, включая пневмоцистную пневмонию.
Со стороны системы кроветворения
Очень часто: иейтропепия или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени).
Нечасто: панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме, и у 20% и 22% соответственно- при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темодал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Тромбоцитопения может увеличить риск кровотечений, а иейтропепия или лейкопения могут увеличить риск инфекций.
Со стороны обмена веществ и питания Очень часто: анорексия.
Часто: снижение массы тела.
Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль.
Часто: сонливость, головокружение, парестезия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: одышка.
Со стороны системы пищеварения Очень часто: тошнота, рвота, запор.
Часта: диарея, боль в животе, диспепсия. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев ли явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто: сыпь, зуд. алопеция.
Очень редко: мультиформная эритема, эритродермия. крапивница, экзантема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: повышенная утомляемость.
Часто: лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль, извращение вкуса.
Очень редко: аллергические реакции. включая анафилактический шок.
ангионевротический отек.
Темодал ® в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий обеспечивает эквивалентные дозы и действие как темозоломида. гак и его активного метаболита МТИК (монометилтриазеноимидазола карбоксамид), аналогичные таковым при приеме препарата Темодал ® в форме капсул. Следующие нежелательные явления, вероятно связанные с применением препарата Темодал ® лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, зарегистрированы в двух исследованиях (n=35) и не представлены в исследованиях с приемом препарата Темодал ® форме капсул: в месте инфузии - боль, раздражение, зуд. ощущение тепла, отек, эритемы, а также гематомы. Пострегистрационные данные
В пострегистрационный период очень редко сообщалось о случаях мулыиформной эритемы, токсического эпидермального пекролиза. синдроме Стивенса-Джонсона и аллергических реакциях, включая анафилаксию. Также были получены сообщения о случаях геиаготоксичиости. включая увеличение активности ферментов печени, гипербилирубинемию. холестаз и гепатит. Очень редко при лечении препаратом Темодал ® отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом (см. раздел "Особые указания"),
В редких случаях сообщалось об оппортунистических инфекциях, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи реактивации цитомегаловируеа и гепатита В. Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/нпеимонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали мнелодисилатический синдром, метастатические злокачественные новообразования, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в единичных случаях приводила к смертельному исходу. Также отмечались случаи развития нееахариого диабета.
Впервые выявленная мулы нформнаи глиобластома
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темодал® назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы нс рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл (1,5 х 10%), число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 109/л), общий критерий токсичности (СТС)- не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал ® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал ® при комбинированном лечении с лучевой терапией Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Темодал ® * | Прекращение приема препарата Темодал ® | Абсолютное число нейтрофилов | >=500/мкл (0,5 х 109/л ), но < 1500/мкл (1,5 х 109/л ) | < 500/мкл (0,5 х 109/л ) | Число тромбоцитов | >=10000/мкл (10 х 109/л ), но < 100000/мкл (100 х 109/л ) | <10000/мкл (10 х 109/л ) | СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
|
*Возобновление приема препарата Тсмодал ® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл (1,5 х 10
9/л), число тромбоцитов- не ниже 100000/мкл (100 х 10
9/л), общий критерий токсичности (СТС) - нс выше степени I (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темодал® назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темодал® может быть увеличена до 200 мг/м2 в день при условии, что в цикле 1 лечения выраженность нсгематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л ), а число тромбоцитов- не ниже 100000/мкл (100 х 109/л ). Если в цикле 2 доза препарата Темодал ® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал ® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темодал ® ) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Тсмодал ® следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал ® при адъювантной терапии Ступень | Доза (мг/м /день) | Примечание | - 1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3) | 0 | 150 | Доза во время цикла 1 | I | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
|
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал ® при адъювантной терапии
Критерий токсичности | Уменьшение дозы препарата Темодал ® на 1 ступень(см. табл. 2) | Прекращение приема препарата Темодал ® |
Абсолютное число нейтрофилов | <1000/мкл (1,0 х 109/л) | * |
Число тромбоцитов | <50000/мкл (50 х 109/л ) | * |
С ТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
* Препарат Темодал ® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива нсгематологнческой токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы. |
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метасгазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее нс подвергавшимся химиотерапии, препарат Гсмодал назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во в тором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 109/л), а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 109/л ).
Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, применяющих препарат Темодал ®, может развиться миелосупрссеия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фепитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Тсмодал® можно только при абсолютном числе нейтрофилов >1500/мкл (1,5 * 109/л ) и тромбоцитов >100000/мкл (100 х 109/л ). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но нс позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 х 109/л), а число тромбоцитов нс превысит 100000/мкл (100 х 109/л). При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл (1.0 х 109/л ) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 х 109/л ) в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2).
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темодал® следует прекратить. Приготовление раствора дли инфузий
Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в строго асептических условиях.
Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путём вращения флаконов, нс допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2,5 мг/мл темозоломида. Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 часов, включая время инфузии.
Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.
Раствор необходимо вводить внутривенно в течение 90 минут.
Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0,9%. Препарат несовместим с растворами декстрозы. Так как исследования совместимости темозоломида. лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими внутривенными препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.
