Азатиоприн: инструкция по применению

Кратко: что нужно знать об Азатиоприне

• Азатиоприн — иммунодепрессивный препарат из группы антиметаболитов; инструкция по применению описывает его использование при трансплантации органов и тяжёлых аутоиммунных заболеваниях.
• Препарат применяют для профилактики отторжения пересаженных органов и тканей, а также при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона и других аутоиммунных состояниях.
• Азатиоприн отпускается строго по рецепту и входит в список ЖНВЛП.
• Главные противопоказания — гиперчувствительность к азатиоприну или меркаптопурину, выраженное угнетение кроветворения, тяжёлая печёночная недостаточность, беременность и кормление грудью.
• Лечение проводится под строгим лабораторным контролем крови и функции печени, поскольку препарат обладает выраженным миелосупрессивным (угнетающим кроветворение) действием.

Состав и форма выпуска

Действующее вещество — азатиоприн (azathioprine), синтетический аналог пуринового основания гипоксантина. Выпускается в форме таблеток по 50 мг. Упаковки содержат обычно 50 таблеток. Дополнительно в ряде стран существует форма для внутривенного введения (лиофилизат), однако в России основной формой является таблетированная.

В состав таблеток помимо действующего вещества входят вспомогательные компоненты: лактоза, кукурузный крахмал, стеариновая кислота, кросповидон. Таблетки покрыты плёночной оболочкой. Пациентам с непереносимостью лактозы следует предупредить об этом врача.

Азатиоприн — производное 6-меркаптопурина, к которому он преобразуется в организме. Это важно учитывать: при совместном применении с 6-меркаптопурином или аллопуринолом (ингибитором ксантиноксидазы) возможно тяжёлое усиление токсичности.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Азатиоприн является иммунодепрессантом-антиметаболитом пуринового ряда. В организме он превращается в 6-меркаптопурин и далее в его активные тиогуаниновые нуклеотиды. Эти метаболиты встраиваются в синтез ДНК и РНК делящихся клеток, нарушая нормальное воспроизведение генетического материала. Особенно чувствительны к этому механизму быстро делящиеся клетки — в первую очередь лимфоциты, отвечающие за иммунный ответ.

В результате азатиоприн подавляет пролиферацию (размножение) Т- и В-лимфоцитов, снижает выработку антител и угнетает реакции клеточного и гуморального иммунитета. При трансплантации это позволяет предотвратить атаку иммунной системы реципиента на пересаженный орган. При аутоиммунных заболеваниях — ослабить патологическую агрессию иммунитета против собственных тканей организма.

Действие развивается постепенно: клинический эффект при ревматоидном артрите, например, становится заметным через 6–12 недель от начала приёма, а максимальный ответ — через 6–12 месяцев. Это принципиально отличает препарат от быстродействующих противовоспалительных средств.

Фармакокинетика

После приёма внутрь азатиоприн хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 47–50%. Препарат интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активных и неактивных метаболитов. Активные тиогуаниновые нуклеотиды аккумулируются в эритроцитах и других тканях.

Выведение осуществляется преимущественно почками в виде метаболитов. Период полувыведения сравнительно короткий — около 3 часов для самого азатиоприна, однако накопленные активные метаболиты сохраняются в клетках значительно дольше. Метаболизм азатиоприна зависит от активности фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT): у пациентов с низкой активностью TPMT накапливаются токсические метаболиты — они нуждаются в снижении дозы или замене препарата.

Показания к применению

Азатиоприн применяется в ситуациях, когда необходимо подавить иммунный ответ организма. Согласно официальной инструкции:

• Профилактика отторжения трансплантата при пересадке почки, сердца, печени и других органов (в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии).
• Ревматоидный артрит тяжёлого течения, рефрактерный к базисным противовоспалительным препаратам.
• Системная красная волчанка (СКВ) — при поражении внутренних органов.
• Хронический активный аутоиммунный гепатит.
• Дерматомиозит (воспалительное заболевание мышц и кожи).
• Миастения gravis (аутоиммунное нарушение нервно-мышечной передачи).
• Неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона — при гормонозависимых или гормонорезистентных формах.
• Псориаз тяжёлого течения при неэффективности других методов лечения.
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
• Аутоиммунный гломерулонефрит (воспаление почечных клубочков иммунного происхождения).
• Узелковый периартериит.
• Пузырчатка (буллёзное аутоиммунное заболевание кожи).

Противопоказания

Абсолютные противопоказания

• Гиперчувствительность к азатиоприну или 6-меркаптопурину (структурному аналогу и метаболиту).
• Выраженное угнетение гемопоэза (кроветворения): лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность (тератогенный и мутагенный риск).
• Период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с живыми вакцинами.

С осторожностью

• Активные инфекционные заболевания, в том числе ветряная оспа и опоясывающий герпес — иммуносупрессия резко снижает способность организма бороться с инфекцией.
• Предшествующая или сопутствующая лучевая или цитотоксическая терапия — возможна суммация миелосупрессивных эффектов.
• Одновременный приём аллопуринола — требует снижения дозы азатиоприна примерно в 4 раза (ингибирование ксантиноксидазы замедляет инактивацию меркаптопурина).
• Дефицит тиопуринметилтрансферазы (TPMT) — повышенный риск тяжёлой миелосупрессии; перед началом терапии рекомендуется генотипирование TPMT.
• Нарушение функции почек умеренной степени.

При назначении с осторожностью пациентам требуется более частый мониторинг развёрнутого анализа крови и биохимических показателей печени.

Способ применения и дозы

Таблетки принимают внутрь, после еды, запивая достаточным количеством воды. Дозы подбирает врач строго индивидуально на основании показания, массы тела пациента и переносимости.

Взрослые

При трансплантации в первые дни допустимы дозы до 5 мг/кг/сут в зависимости от риска отторжения и переносимости; в дальнейшем поддерживающая доза обычно составляет 1–4 мг/кг/сут. При аутоиммунных заболеваниях лечение, как правило, начинают с 1 мг/кг/сут и постепенно увеличивают каждые 4–6 недель до 2,5–3 мг/кг/сут при хорошей переносимости.

Дети

Азатиоприн применяют у детей по тем же принципам дозирования (мг/кг), что и у взрослых, под строгим наблюдением педиатра или детского ревматолога. Опыт применения у детей основан преимущественно на трансплантации почки и кишечных воспалительных заболеваниях. Минимальная доза подбирается индивидуально.

Пожилые пациенты

Отдельная стандартная схема для пожилых не установлена, однако у данной группы чаще встречается снижение функции почек — это требует тщательного мониторинга и возможной коррекции дозы. Также пожилые пациенты могут быть более чувствительны к инфекциям на фоне иммуносупрессии.

Длительность курса

При трансплантации Азатиоприн принимают неопределённо долго — нередко пожизненно — в индивидуально подобранных поддерживающих дозах. При аутоиммунных заболеваниях курс определяется клинической динамикой; при достижении стойкой ремиссии возможна постепенная отмена под наблюдением врача.

Точную дозировку и длительность курса определяет врач с учётом диагноза и состояния пациента.

Побочные эффекты

Азатиоприн обладает рядом значимых нежелательных реакций, требующих постоянного лабораторного контроля. Наиболее опасны гематологические осложнения.

Регулярный (каждые 1–3 месяца) контроль развёрнутого анализа крови и биохимических показателей печени обязателен на протяжении всего курса лечения.

Передозировка

Симптомы

• Выраженная миелосупрессия: резкое снижение числа лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов.
• Повышенная кровоточивость, геморрагические осложнения.
• Присоединение тяжёлых инфекций вследствие нейтропении (снижения нейтрофилов).
• Тошнота, рвота, диарея.

Что делать

При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить приём препарата и обратиться за специализированной медицинской помощью. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое: гемотрансфузии, антибиотикотерапия при инфекционных осложнениях, в тяжёлых случаях — переливание компонентов крови. Диализ может частично удалять метаболиты.

Применение при беременности и лактации

Азатиоприн противопоказан при беременности. Препарат обладает тератогенными (вызывающими пороки развития) и мутагенными свойствами в экспериментах на животных. Случаи рождения детей с врождёнными аномалиями описаны при применении препарата в трансплантологии у беременных. При необходимости лечения у женщин детородного возраста обязательна надёжная контрацепция как во время приёма, так и в течение как минимум 3–6 месяцев после его отмены.

Грудное вскармливание при приёме азатиоприна противопоказано: и сам препарат, и его активный метаболит 6-меркаптопурин обнаруживаются в грудном молоке. Кормление грудью следует прекратить до начала лечения.

Взаимодействие с другими препаратами

Перед назначением Азатиоприна врач должен иметь полный список лекарственных средств, принимаемых пациентом. Наиболее значимые взаимодействия:

• Аллопуринол — ингибирует ксантиноксидазу, замедляя инактивацию 6-меркаптопурина. Это приводит к накоплению токсических концентраций. Сочетание допустимо только при снижении дозы азатиоприна примерно в 4 раза.
• Другие иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, метотрексат, микофенолат) — суммация иммуносупрессивного и миелосупрессивного эффектов.
• Живые вакцины — на фоне иммуносупрессии могут вызвать тяжёлые инфекционные реакции; категорически противопоказаны.
• Варфарин и другие антикоагулянты — азатиоприн может снижать их антикоагулянтный эффект; необходим дополнительный мониторинг МНО.
• Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) — возможно усиление лейкопении.
• Котримоксазол — суммируется риск угнетения кроветворения.
• Рибавирин — ингибирует инактивацию азатиоприна, увеличивая токсичность.

Особые указания

Влияние на способность к управлению автотранспортом

Азатиоприн при правильном применении не вызывает специфического влияния на психомоторные функции. Однако на фоне общей слабости, анемии или инфекционных осложнений способность к управлению автотранспортом может быть снижена. В периоды выраженных нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от вождения.

Применение с алкоголем

Совместный приём с алкоголем нежелателен: этанол оказывает дополнительную нагрузку на печень, и без того подверженную риску гепатотоксического действия азатиоприна. Алкоголь также ухудшает кроветворение и снижает иммунную защиту.

Дополнительные указания:

Пациентам, получающим азатиоприн, необходимо избегать контакта с инфекционными больными, поскольку иммунная система угнетена. Следует регулярно проверяться на вирусные инфекции (CMV, EBV, ВПГ). Рекомендуется использовать солнцезащитные средства и ограничивать инсоляцию в связи с повышенным риском рака кожи. Мужчинам и женщинам, получающим препарат, рекомендуется использовать надёжную контрацепцию.

Условия хранения и срок годности

Хранить при температуре не выше 25 °C в защищённом от света, сухом и недоступном для детей месте. Срок годности — 5 лет. После истечения срока годности применять препарат недопустимо. Вскрытые упаковки следует плотно закрывать, чтобы исключить воздействие влаги на таблетки.

Аналоги Азатиоприна

Аналоги — препараты с тем же действующим веществом (азатиоприн) или близкие по механизму иммунодепрессанты-антиметаболиты. Замена возможна только под наблюдением врача-трансплантолога или ревматолога.

• Азатиоприн-Тева — таблетки того же действующего вещества от компании Teva, тот же механизм действия.
• Азатиоприн-Эгис — дженерик азатиоприна венгерского производства.
• Иммуран — оригинальный препарат азатиоприна производства Aspen Pharmacare, форма 50 мг.
• Меркаптопурин — активный метаболит азатиоприна, применяется самостоятельно (онкогематология, ВЗК).
• Метотрексат — антиметаболит фолиевой кислоты; применяется при тех же аутоиммунных заболеваниях (РА, псориаз, миозит).
• Микофенолата мофетил — иммунодепрессант с близким механизмом, широко используется в трансплантологии.
• Циклоспорин — иммуносупрессант другого класса (ингибитор кальциневрина), часто комбинируется с азатиоприном.

Полный список аналогов Азатиоприна

Часто задаваемые вопросы

От чего применяют Азатиоприн?

Азатиоприн применяют для двух основных целей: профилактики отторжения трансплантата при пересадке органов и лечения аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система атакует собственные ткани. Это ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, миастения и ряд других состояний.

Как долго нужно принимать Азатиоприн при трансплантации?

При пересадке органов лечение, как правило, пожизненное: без иммуносупрессии иммунная система реципиента начнёт отторгать трансплантат. Дозу постепенно снижают до минимально эффективной поддерживающей. Самовольная отмена препарата недопустима — она может повлечь острое отторжение.

Почему Азатиоприн требует регулярного анализа крови?

Препарат угнетает кроветворение в костном мозге, что может привести к опасному снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Регулярный (раз в 1–3 месяца) развёрнутый анализ крови позволяет вовремя выявить это осложнение и скорректировать дозу до развития серьёзных последствий.

Можно ли принимать Азатиоприн при беременности?

Нет. Азатиоприн противопоказан при беременности из-за тератогенного (провоцирующего пороки развития) действия. Женщинам детородного возраста необходима надёжная контрацепция во время лечения и в течение нескольких месяцев после его отмены. Планирование беременности следует обязательно обсудить с лечащим врачом.

Можно ли купить Азатиоприн без рецепта?

Нет. Азатиоприн отпускается исключительно по рецепту врача. Это цитотоксический иммунодепрессант, требующий строгого медицинского контроля и регулярного лабораторного мониторинга. Самостоятельное применение опасно из-за высокого риска тяжёлых осложнений.

Зачем снижать дозу при одновременном приёме аллопуринола?

Аллопуринол блокирует фермент ксантиноксидазу, который участвует в инактивации активного метаболита азатиоприна — 6-меркаптопурина. В результате его концентрация резко возрастает, что ведёт к тяжёлой миелосупрессии. При вынужденном сочетании дозу азатиоприна снижают примерно в 4 раза с обязательным усиленным мониторингом крови.

Можно ли делать прививки на фоне лечения Азатиоприном?

Живые вакцины (против кори, краснухи, ветряной оспы, жёлтой лихорадки) при лечении азатиоприном категорически противопоказаны: ослабленный иммунитет не может контролировать вирус из вакцины, что может привести к тяжёлой инфекции. Инактивированные вакцины теоретически допустимы, но их эффективность снижена. Все вопросы о вакцинации следует обсудить с врачом.

Как долго принимать Азатиоприн при аутоиммунных болезнях?

Длительность курса зависит от заболевания и ответа на терапию. При ревматоидном артрите, как правило, не менее 1–2 лет; при болезни Крона и НЯК — несколько лет. При достижении стойкой ремиссии врач может рассмотреть постепенную отмену с тщательным наблюдением за состоянием пациента.

Препарат в каталоге

Если вам нужно найти Азатиоприн в ближайшей аптеке — наличие можно посмотреть в каталоге 009.РФ.

• Азатиоприн в каталоге аптек
• Другие препараты группы «иммунодепрессанты»:
  • Такролимус
  • Лефлуномид

Источники

1. Азатиоприн — инструкция по применению, Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/azathioprine__3813
2. Азатиоприн — инструкция по применению, РЛС: https://www.rlsnet.ru/drugs/azatioprin-3941
3. Азатиоприн — описание действующего вещества, РЛС: https://www.rlsnet.ru/active-substance/azatioprin-47
4. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС), Минздрав РФ: https://grls.rosminzdrav.ru
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Азатиоприн, утверждена Минздравом РФ
6. Инструкция производителя