Показания к применениюЛечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
- Гиперчувствительность к маравироку или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
- Аллергия на арахис или сою.
Оценка связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, инфицированных ССR5-тропным ВИЧ-1, была проведена на основании объединенных данных двух исследований фазы IIb-III с участием взрослых пациентов с предшествующим опытом лечения (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (MERIT).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в исследованиях фазы IIb -III, являлись тошнота, диарея, утомляемость и головная боль. Эти нежелательные реакции встречались часто (? 1/100 и < 1/10).
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. В каждой группе с указанной частотой встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (? 1/1 000 и <1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей не классифицированы в зависимости от степени воздействия препарата.
Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационный период
Системно-органный класс | Нежелательная реакция | Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония, кандидоз пищевода | Нечасто |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Рак желчного протока, диффузная В- крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода | Редко |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Часто |
Панцитопения, гранулоцитопения | Редко |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Анорексия | Часто |
Нарушения психики | Депрессия, бессонница | Часто |
Нарушения со стороны нервной системы | Эпилептический припадок, эпилепсия | Нечасто |
Нарушения со стороны сердца | Стенокардия | Редко |
Нарушения со стороны сосудов | Ортостатическая гипотензия | Нечасто |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боли в области живота, метеоризм, тошнота | Часто |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) | Часто |
Гипербилирубинемия, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) | Нечасто |
Токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение активности щелочной фосфатазы крови | Редко |
Печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями | Очень редко |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь | Часто |
Синдром Стивенса-Джонсона | Редко |
Токсический эпидермальный некролиз | Неизвестно |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Миозит, повышение активности креатинфосфокиназы в крови | Нечасто |
Мышечная атрофия | Редко |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Почечная недостаточность, протеинурия | Нечасто |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | Часто |
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, обычно через 2-6 недель после начала терапии. Нежелательные реакции со стороны кожи и печени могут быть представлены как единичными явлениями, так и комбинацией.Описание отдельных нежелательных реакций
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако время до развития указанных явлений варьирует, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала терапии.
Были зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при продолжительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ). Частота встречаемости данного явления неизвестна.
Были зарегистрированы случаи обморока, вызванного ортостатической гипотензией.
Отклонения лабораторных показателей
Таблица 3. Частота встречаемости ? 1 % для отклонений 3-4 степени (по шкале ACTG) на основании максимального отклонения результатов лабораторных испытаний без учета исходных значений в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (объединенный анализ, до 48 недель)
Лабораторный показатель | Предел | Маравирок 300 мг два раза в сутки + ОБТ N = 421*(%) | Плацебо + ОБТ N = 207* (%) |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
ACT | > 5,0 х ВГН | 4,8 | 2,9 |
АЛТ | > 5,0 х ВГН | 2,6 | 3,4 |
Общий билирубин | > 5,0 х ВГН | 5,5 | 5,3 |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Амилаза | > 2,0 х ВГН | 5,7 | 5,8 |
Липаза | > 2,0 х ВГН | 4,9 | 6,3 |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Абсолютное число нейтрофилов | < 750/мм3 | 4,3 | 1,9 |
* - % от общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя;
ВГН - верхняя граница нормы;
ОБТ - оптимизированная базовая терапия.
Исследования MOTIVATE были продлены сверх 96 недель, а фаза наблюдения - до 5 лет для оценки долгосрочной безопасности маравирока. Выбранные конечные точки для оценки долгосрочной безопасности включали летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда и ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные явления инфекционного характера, связанные с терапией маравироком. Частота встречаемости этих выбранных конечных точек у пациентов, принимающих маравирок в данной фазе наблюдения, была сопоставима с данными, полученными на более ранних временных точках.
При лечении пациентов, ранее не получавших терапию, частота лабораторных отклонений 3 и 4 степени (по шкале ACTG) была сопоставима у пациентов, получавших маравирок, и у пациентов, получавших эфавиренз.
Препарат Целзентри® следует применять с осторожностью при:
- сердечно-сосудистых заболеваниях или повышенном риске развития сердечнососудистых заболеваний;
- сопутствующем гепатите В или С (в связи с недостаточностью данных о применении у таких пациентов);
- нарушении функции печени (в связи с незначительным опытом применения у таких пациентов);
- нарушении функции почек тяжелой степени у пациентов с наличием факторов риска развития ортостатической гипотензии или ортостатической гипотензией в анамнезе, либо при одновременном применении препаратов, приводящих к снижению артериального давления, в связи с риском развития у данных пациентов ортостатической гипотензии;
- наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванных ортостатической гипотензией;
- тяжелой почечной недостаточности с одновременным применением бустированных ИП ВИЧ (таких как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром) (в связи с риском развития ортостатической гипотензии);
- одновременном приеме флуконазола.
Не рекомендуется одновременное применение препарата Целзентри® со следующими препаратами:
- фосампренавир + ритонавир;
- рифампицин + эфавиренз;
зверобой продырявленный и препараты, его содержащие.
Нарушение функции печени
У пациентов со значительными сопутствующими нарушениями функции печени специальные исследования по оценке безопасности и эффективности маравирока не проводились.
При применении маравирока отмечались случаи гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими проявлениями. Кроме того, в ходе исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с предшествующим опытом лечения наблюдалось повышение частоты встречаемости нежелательных реакций со стороны печени, в то же время в целом не наблюдалось повышение частоты встречаемости отклонений функциональных печеночных тестов 3^4 степени тяжести по шкале ACTG. У пациентов, ранее не получавших терапию, случаи нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей отмечались нечасто, и их частота встречаемости была сопоставима между группами лечения. У пациентов с изначально существовавшими заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может отмечаться повышение частоты нарушений функции печени, поэтому следует проводить наблюдение за такими пациентами в соответствии со стандартной практикой.
У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности печеночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например, зудящая сыпь, эозинофилия или повышение уровня IgE), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении применения маравирока. Данные по применению препарата у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С ограничены, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. В случае сопутствующего применения противовирусных препаратов для лечения гепатита В и/или С необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
Опыт применения маравирока у пациентов со сниженной функцией печени ограничен, в связи с чем у таких пациентов следует применять маравирок с осторожностью.
Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности
Реакции гиперчувствительности, включая тяжелые и потенциально угрожающие жизни, были в большинстве случаев описаны у пациентов, принимающих маравирок одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать подобные реакции. Эти реакции включали сыпь, лихорадку, в ряде случаев - нарушение функций органов и печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение маравирока и других подозреваемых препаратов в случае возникновения признаков или симптомов тяжелой кожной реакции или реакции гиперчувствительности. Следует контролировать клиническое состояние пациента, проводить биохимический анализ крови и при необходимости начать соответствующее симптоматическое лечение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Данные по применению маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечнососудистой системы ограничены; по этой причине следует соблюдать особую осторожность при лечении таких пациентов маравироком. В базовых исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, явления ишемической болезни сердца встречались чаще у пациентов, получавших маравирок, по сравнению с группой плацебо (11 в течение 609 пациенто-лет в сравнении с 0 в течение 111 пациенто-лет последующего наблюдения). У пациентов, ранее не получавших лечение, частота встречаемости данных явлений была одинаково низкой при лечении маравироком и препаратом сравнения (эфавиренз).
Ортостатическая гипотензия
При применении маравирока в исследованиях с участием здоровых добровольцев в дозах, превышающих рекомендованные, были отмечены случаи симптоматической ортостатической гипотензии с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо. Следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у пациентов, имеющих факторы риска или эпизоды ортостатической гипотензии в анамнезе, или у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление.
Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут быть подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных реакций, которые могут быть вызваны ортостатической гипотензией.
Нарушение функции почек
Повышенному риску развития ортостатической гипотензии могут быть подвержены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, которые получают лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или бустированными ИП ВИЧ и маравироком. Данный риск обусловлен потенциальным повышением максимальной концентрации маравирока при его совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или бустированными ИП ВИЧ у таких пациентов.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к появлению серьезной клинической симптоматики или обострению уже существующих симптомов. Обычно такие реакции возникали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами таких реакций являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystisjiroveci (ранее известная как Pneumocystiscarinii). Следует проводить оценку любых симптомов воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время их первичных проявлений варьировало в более широких пределах, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Влияние на иммунитет
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 потенциально могут ослаблять иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции. Частота встречаемости СПИД-индикаторных инфекций была сходной между группой маравирока и группой плацебо в базовых исследованиях.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокие значения индекса массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Тропизм
Маравирок следует применять исключительно в тех случаях, когда с помощью надлежащим образом валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной/смешанный тропизм). В клинических исследованиях маравирока использовалась методика Monogram Trofile. Тропизм вируса невозможно спрогнозировать на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.
У ВИЧ-1 инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому лечение необходимо начинать незамедлительно после определения тропизма.
Было показано, что фоновая резистентность к другим классам антиретровирусных препаратов у ранее неопределяемого CXCR4-тропного вируса минорной популяции сходна с таковой у CCR5-тропного вируса.
На основании результатов клинического исследования у пациентов, ранее не получавших лечение, применение маравирока у таких пациентов не рекомендуется.
Коррекция дозы
Врач должен убедиться, что доза маравирока скорректирована должным образом при совместном применении с мощными ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как данные препараты могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока. Следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению других антиретровирусных лекарственных препаратов, применяемых совместно с препаратом Целзентри®.
Информация для пациентов
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности во избежание передачи ВИЧ.
Соевый лецитин
Препарат Целзентри® содержит соевый лецитин.
Применение препарата Целзентри® при наличии гиперчувствительности к арахису или сое противопоказано.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
В начале лечения препаратом Целзентри® следует принять во внимание следующее:
- Для надлежащего применения маравирока необходимо проведение теста на тропизм методом количественного анализа, валидированным должным образом и обладающим требуемой чувствительностью.
- Маравирок не рекомендуется применять у пациентов с двойным/смешанным или СХСR4-тропным ВИЧ-1, так как в данной группе пациентов не была продемонстрирована эффективность препарата в исследовании фазы II.
Препарат Целзентри® можно принимать независимо от приема пищи.
В настоящее время отсутствуют данные о повторном применении препарата Целзентри* у пациентов, у которых на данный момент определяется только ССИ5-тропный ВИЧ-1, но в анамнезе имеется неудача лечения препаратом Целзентри® (или другими антагонистами CCR5) двойного/смешанного или СХСR4-тропного ВИЧ-1. Отсутствуют данные относительно перехода от применения лекарственного препарата другого антиретровирусного класса к применению препарата Целзентри® у пациентов с вирусной супрессией. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных способов лечения.
Взрослые
Рекомендованная доза маравирока составляет 150, 300 или 600 мг два раза в сутки в зависимости от взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами или другими лекарственными средствами (см. таблицу 1 и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования у взрослых
Сопутствующие лекарственные препараты | Рекомендованная доза препарата Целзентри® | |
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (с индуктором изофермента CYP3A4 или без него), включая следующие препараты, но не ограничиваясь ими: - ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир); | 150 мг два раза в сутки | |
- кобицистат; - боцепревиртелапревир; - эфавиренз + ИП ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир); - этравирин + ИП ВИЧ (исключая фосампренавир + ритонавир); - рифабутин + ИП ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир); - кларитромицин, телитромицин; - кетоконазол, итраконазол. | |
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (без мощного ингибитора изофермента CYP3A4), включая следующие препараты, но не ограничиваясь ими: - эфавиренз; - эфавиренз + типранавир + ритонавир; - рифампицин. | 600 мг два раза в сутки |
Другие сопутствующие препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам или мощным индукторам изофермента CYP3A4, включая: - НИОТ (ламивудин, тенофовир, зидовудин); - ралтегравир, невирапин, пегилированный интерферон и рибавирин; - типранавир + ритонавир; - сульфаметоксазол + триметоприм; - рифабутин + типранавир + ритонавир; - флуконазол; - метадон, бупренорфин; - статины; - дигоксин; - этинилэстрадиол, левоноргестрел; - мидазолам. | 300 мг два раза в сутки |
Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Целзентри® у детей в возрасте младше 18 лет не установлены, поэтому применение у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Целзентри ® у пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Целзентри® следует применять в дозе 150 мг один раз в сутки у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин), если данные пациенты одновременно принимают мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как:
- ИП ВИЧ, бустированные ритонавиром (исключая типранавир + ритонавир);
- кобицистат;
- итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин;
- телапревир, боцепревир.
Препарат Целзентри® следует применять с осторожностью у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.
Пациенты с нарушением функции печени
Ограниченные данные у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести показали незначительное увеличение среднего значения Сmах маравирока, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы. Тем не менее, маравирок следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.
Симптомы и признаки
Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающей дозу нежелательной реакцией являлась ортостатическая гипотензия.
У собак и обезьян при концентрации препарата в плазме крови, в 6 и 12 раз (соответственно) превышающей ожидаемую концентрацию у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы 300 мг два раза в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако в клинических исследованиях фазы III при применении рекомендованной дозы маравирока, а также в специальном фармакокинетическом исследовании по оценке способности маравирока вызывать удлинение интервала QT, не наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QT по сравнению с применением только ОБТ.
Лечение
Специфический антидот для лечения передозировки маравироком не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию, в том числе сохранение пациентом горизонтального положения, тщательное наблюдение за жизненно важными показателями пациента, измерение артериального давления и проведение ЭКГ.
При наличии показаний удаление неабсорбированного активного маравирока может быть достигнуто вызыванием рвоты. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательная мера для удаления неабсорбированного действующего вещества. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью его выведения может быть использован диализ. Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, при их наличии.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии препарата Целзентри® на фертильность у человека. В исследованиях на крысах нежелательное влияние на фертильность самцов или самок не выявлено.
Беременность
Значимые клинические данные о применении препарата Целзентри ® во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении препарата в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам CCR5) была ограничена. Препарат Целзентри ® следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.
На основании данных, полученных у животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено.
