Показания к применению- Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов, больных СПИДом;
- профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.
- Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратами;
- абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел "Особые указания");
- клиренс креатинина менее 10 мл/мин;
- детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска);
- детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов, больных СПИДом);
- период грудного вскармливания.
Данные клинических исследований
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов, больных СПИДом
Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при внутривенном введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У пациентов, получавших валганцикловир перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром внутривенно - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).
Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования
Нежелательное явление | Группа пациентов, получавших валганцикловир (N=79) | Группа пациентов, получавших ганцикловир внутривенно (N=79) |
Диарея | 16% | 10% |
Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 11% | 6% |
Головная боль | 9% | 5% |
Слабость | 8% | 4% |
Тошнота | 8% | 14% |
Флебит и тромбофлебит | - | 6% |
В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения > 5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения, анемия, диарея и тошнота.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов
В таблице 2 представлены нежелательные явления (вплоть до 28 дней после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата, с частотой возникновения ? 5%, полученные в клинических исследованиях у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием до 100-го дня посттрансплантационного периода.
Наиболее частые нежелательные реакции вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения; у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, нейтропения, анемия и диарея.
Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ? 5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации солидных органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром
Системы организма/ описание НЯ | Пациенты с ЦМВ-ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода |
Валганцикловир (n=370) | Валганцикловир (n=244) | Ганцикловир перорально (n=126) |
% | % | % |
Со стороны пищеварительной системы |
Диарея | 38 | 30 | 29 |
Тошнота | 25 | 23 | 23 |
Рвота | 20 | 16 | 14 |
Боли в животе | 13 | 14 | 14 |
Запор | 6 | 20 | 20 |
Боли в верхних отделах живота | 6 | 9 | 6 |
Диспепсия | 4 | 12 | 10 |
Вздутие живота | 2 | 6 | 6 |
Асцит | - | 9 | 6 |
Нарушение функции печени | 3 | 9 | 1 1 |
Со стороны организма в целом |
Лихорадка | 26 | 13 | 14 |
Утомляемость | 20 | 13 | 15 |
Отеки нижних конечностей | 5 | 21 | 16 |
Боли | 3 | 5 | 7 |
Отеки | 1 | 11 | 9 |
Периферические отеки | 1 | 6 | 7 |
Слабость | 4 | 6 | 6 |
Со стороны крови к лимфатической системы |
Нейтропения | 24 | 8 | 3 |
Анемия | 22 | 12 | 15 |
Тромбоцитопения | 5 | 5 | 5 |
Лейкопения | 4 | 14 | 7 |
Инфекционные осложнения |
Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 20 | 3 | 3 |
Со стороны нервной системы |
Головная боль | 18 | 22 | 27 |
Бессонница | 14 | 20 | 16 |
Периферическая нейропатия | 7 | 1 | 1 |
Парестезии | 6 | 5 | 5 |
Тремор | 2 | 28 | 25 |
Головокружение (кроме вертиго) | 9 | 10 | 6 |
Депрессия | 9 | 7 | 6 |
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки |
Дерматит | 18 | 4 | 5 |
Ночная потливость | 7 | 3 | 4 |
Зуд | 6 | 7 | 4 |
Угри | <1 | 4 | 6 |
Со стороны дыхательной системы |
Кашель | 16 | 6 | 8 |
Одышка | 9 | 11 | 10 |
Продуктивный кашель | 5 | 2 | 2 |
Выделения из носа | 2 | 4 | 6 |
Плевральный выпот | <1 | 7 | 8 |
Со стороны органов чувств |
Отслойка сетчатки | 13 | - | - |
Нечеткое зрение | 6 | 1 | 4 |
Со стороны опорно-двигательного аппарата |
Боли в спине | 8 | 20 | 15 |
Артралгия | 6 | 7 | 7 |
Судороги в мышцах | 2 | 6 | 11 |
Боли в конечностях | 3 | 5 | 7 |
Со стороны мочевыделительной системы |
Почечная недостаточность | 1 | 7 | 12 |
Дизурия | 2 | 7 | 6 |
Со стороны иммунной системы |
Реакция отторжения трансплантата | | 24 | 30 |
Со стороны обмена веществ |
Анорексия | 5 | 3 | - |
Кахексия | 5 | - | - |
Снижение аппетита | 8 | 4 | 5 |
Дегидратация | 6 | 5 | 6 |
Снижение массы тела | 9 | 3 | 3 |
Со стороны сердечно-сосудистой системы |
Снижение артериального давления | 1 | 3 | 8 |
Повышение артериального давления | 3 | 18 | 15 |
Лабораторные показатели |
Гиперкалиемия | <1 | 14 | 14 |
Гипокалиемия | 2 | 8 | 8 |
Гипомагниемия | <1 | 8 | 8 |
Гипергликемия | 1 | 6 | 7 |
Гипофосфатемия | <1 | 9 | 6 |
Гипокальциемия | <1 | 4 | 6 |
Гиперкреатиниемия | 1 | 10 | 14 |
Послеоперационные осложнения |
Послеоперационные осложнения | 1 | 12 | 8 |
Боли в послеоперационном периоде | 2 | 13 | 7 |
Инфицирование послеоперационной раны | 1 | 11 | 6 |
Увеличение частоты необходимости дренирования | - | 5 | 9 |
Плохое заживление послеоперационной раны | <1 | 5 | 6 |
Далее перечислены серьезные нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.
Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.
Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации солидных органов до 100-го дня после трансплантационного периода или у пациентов, получающих валганцикловир (10%) до 200-го дня посттрансплантационного периода. У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации солидных органов до 100-го дня или 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100 дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении. Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении сходна у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых
Изменения лабораторных показателей | Пациенты с ЦМВ-ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов |
Валганцикловир (n=370) | Валганцикловир (n=244) | Ганцикловир перорально(n=126) |
% | % | % |
Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) |
<500 | 16 | 5 | 3 |
500 -<750 | 17 | 3 | 2 |
750-<1000 | 17 | 5 | 2 |
Анемия (гемоглобин г/л) |
<65 | 7 | 1 | 2 |
65 - <80 | 10 | 5 | 1 |
80 - <95 | 14 | 31 | 25 |
Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) |
<25000 | 3 | 0 | 2 |
25000 - <50000 | 5 | 1 | 3 |
50000 -<100000 | 21 | 18 | 21 |
Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) |
>2,5 | 2 | 14 | 21 |
>1,5-2,5 | 11 | 45 | 47 |
Опыт применения ганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.
Со стороны пищеварительной системы:холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны организма в целом:астения; бактериальные, грибковые и вирусные инфекции; недомогание; мукозит; реакция фотосенсибилизации; дрожь; сепсис.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:боли в костях и мышцах, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы:сахарный диабет.
Со стороны лабораторных показателей:повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение концентрации глюкозы в крови, гипопротеинемия.
Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Дети
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов
В таблице 4 представлены нежелательные явления (развившиеся до 28 дня после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата.
В таблицу включены нежелательные явления с частотой возникновения > 10 %, зарегистрированные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 3 недель до 16 лет после трансплантации солидных органов, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также у детей после трансплантации почки, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода.
Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. Некоторые нежелательные явления наблюдались у детей с большей частотой, чем у взрослых, например, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боли в животе и дизурия, что может отражать особенности детской популяции. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.
У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных реакций.
Таблица 4. Нежелательные явления, возникавшие с частотой ? 10% у детей после трансплантации солидных органов
Системы организма/описание НЯ | Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов |
Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (n=63) | Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (n=56) |
% | % |
Инфекционные осложнения |
Инфекции мочевыводящих путей | 6 | 34 |
Инфекции мочевыводящих путей, вызванные E.coli | - | 13 |
Инфекции верхних дыхательных путей | 22 | 34 |
Со стороны пищеварительной системы |
Диарея | 32 | 32 |
Запор | 11 | 5 |
Тошнота | 11 | 9 |
Боли в животе | 6 | 18 |
Рвота | 21 | 13 |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Лейкопения | 2 | 25 |
Анемия | 14 | 16 |
Нейтропения | 13 | 23 |
Со стороны организма в целом |
Лихорадка | 24 | 16 |
Лабораторные показатели |
Гиперкреатининемия | 2 | 16 |
Со стороны мочевыделительной системы |
Гематурия | 6 | 11 |
Дизурия | 2 | 18 |
Со стороны нервной системы |
Тремор | 3 | 18 |
Головная боль | 6 | 21 |
Со стороны сердечно-сосудистой системы |
Повышение артериального | 22 | 16 |
давления | | |
Со стороны иммунной системы |
Реакция отторжения трансплантата | 10 | 5 |
Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Врожденная ЦМВ-инфекция
Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности при применении валганцикловира или ганцикловира до 6 месяцев с целью терапии врожденной ЦМВ-инфекции у новорожденных в возрасте от 2 до 31 дней не отличается от такового у взрослых.
При применении ганцикловира наиболее часто сообщалось о нейтропении 3 и 4 степени (38%). Только в одном случае противовирусная терапия была отменена по причине развития нейтропении, в остальных случаях нейтропения поддавалась коррекции без отмены терапии. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).
При применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея (следует отметить, что перечисленные нежелательные явления встречались у пациентов, не получавших препарат, причем с большей частотой, чем у пациентов, которые получали препарат).
Единственными серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия (также чаще наблюдаемые у пациентов, не получавших препарат).
Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими и не получавшими валганцикловир, в показателях, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).
Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей
Изменения лабораторных показателей | Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов |
Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (n=63) | Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода(n=56) |
% | % |
Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) |
<500 | 5 | 30 |
500 - <750 | 8 | 7 |
750 - <1000 | 5 | 11 |
Анемия (гемоглобин г/л) |
<65 | 0 | 0 |
65 - <80 | 14 | 5 |
80 - <95 | 38 | 29 |
Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) |
<25000 | 0 | 0 |
25000 - <50000 | 10 | 0 |
50000 - <100000 | 3 | 4 |
Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) |
>2,5 | 2 | 5 |
>1,5-2,5 | 11 | 20 |
Опыт постмаркетингового применения препарата
Опыт применения ганцикловира и валганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развиться и при лечении валганцикловиром.
Нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или внутривенно), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира.
Пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены).
В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. подраздел "Правила обращения с препаратом" раздела "Особые указания"). Кроме того, вероятно, что валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы "Побочное действие", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания", подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").
У пациентов, получающих валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Побочное действие").
В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Побочное действие").
Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться усиленный контроль развернутой формулы крови, минимум каждый раз при посещении трансплантационной клиники. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом клиренса креатинина (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства"). Пациентам с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин применение валганцикловира противопоказано.
Длительная индукционная терапия валганцикловиром повышает риск миелотоксичности.
При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения вал ганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), может усиливать их токсическое действие.
Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.
Биодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток валганцикловира, чем рекомендовано (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Передозировка").
Правила обращения с препаратом
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой. Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.
Стандартный режим дозирования
Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы "Всасывание" и "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства").
Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").
Терапия ЦМВ-ретинита
Взрослые
Индукционная терапия ЦМВ-ретинита
У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел "Особые указания").
Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита
После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел "Индукционная терапия ЦМВ-ретинита" раздела "Способ применения и дозы").
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов
Взрослые
Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.
Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.
Особые указания по дозированию
Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства" и раздел "Особые указания").
Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:
для мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг]) / (72) х (0,011 х концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])
для женщин = 0,85 х показатель для мужчин
Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза для индукционной терапии | Доза для поддерживающей терапии/профилактики |
>60 | 900 мг 2 раза в сутки | 900 мг 1 раз в сутки |
40-59 | 450 мг 2 раза в сутки | 450 мг 1 раз в сутки |
25-39 | 450 мг 1 раз в сутки | 450 мг каждые 2 дня |
10-24 | 450 мг каждые 2 дня | 450 мг 2 раза в неделю |
<10 | не рекомендуется | не рекомендуется |
Пациенты с печеночной недостаточностью
Эффективность и безопасность не установлены.
Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией
У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность не установлены.
Пациенты детского возраста
Терапия ЦМВ-ретинита
Противопоказано применять валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов
Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см. подраздел "Профилактика ЦМВ- инфекции после трансплантации солидных органов" раздела "Способ применения и дозы").
Применение валганцикловира противопоказано у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.
У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы "Особые указания" и "Способ применения и дозы").
Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.
Передозировка ганцикловира при внутривенном введении
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке валганцикловира. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:
- гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
- гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
- нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточностью повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
- желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
- нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.
Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валган- цикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").
Во время лечения валганцикловиром женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").
Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.
Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. В случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
Лекарственные взаимодействия валганцикловира
На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий вал ганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено. Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира также могут проявляться при приеме валганцикловира.
Лекарственные взаимодействия ганцикловира
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.
Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/ циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Особые указания").
Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.
Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Особые указания").
Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при внутривенном, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении валганцикловира (см. раздел "Особые указания").
Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному внутривенному введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.
Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетил не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Залцитабин: залцитабин повышал AUC0-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.
Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.
Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16,3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%, Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUС0-8 и Сmах при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации (Cmin) на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.
Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.
Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция (см. подраздел "Выведение" раздела "Фармакологические свойства"), применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например, нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов.
Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов, гидрокс и карбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел "Особые указания").
При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортным средством и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения валганцикловиром следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
