Метотрексат: инструкция по применению

Кратко: что нужно знать о Метотрексате

• Метотрексат — инструкция по применению цитостатического и иммуносупрессивного препарата (антиметаболита фолиевой кислоты), который применяется в онкологии для лечения злокачественных опухолей и в ревматологии — при ревматоидном артрите и псориазе.
• Препарат показан при хорионкарциноме матки, остром лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, остеосаркоме, ряде других злокачественных новообразований, а также при рефрактерном псориазе и ревматоидном артрите.
• Метотрексат отпускается строго по рецепту врача; применяется только под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.
• Препарат категорически противопоказан при беременности (категория X по FDA), тяжёлой почечной и печёночной недостаточности, выраженном угнетении кроветворения.
• Форма и режим дозирования зависят от показания: при онкологических заболеваниях используются высокие внутривенные дозы, при ревматологических — низкие еженедельные дозы внутрь или внутримышечно.

Состав и форма выпуска

Метотрексат — действующее вещество и одновременно МНН (международное непатентованное наименование) препарата. Химически это структурный аналог фолиевой кислоты из класса антиметаболитов. Препарат выпускается в нескольких лекарственных формах, которые применяются в зависимости от показания и тяжести заболевания.

Основные формы: таблетки для приёма внутрь (обычно 2,5 мг), раствор для инъекций (концентрация 10 мг/мл, 25 мг/мл), лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. Для интратекального (спинномозгового) введения используются только специальные формы без консервантов, так как некоторые растворы содержат бензиловый спирт, несовместимый с интратекальным путём.

Вспомогательные вещества различаются в зависимости от производителя и лекарственной формы. При приёме таблеток важно учитывать состав наполнителей: уточните в инструкции конкретного производителя.

Метотрексат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) России.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Метотрексат — антиметаболит из группы антагонистов фолиевой кислоты. Его механизм действия основан на конкурентном угнетении фермента дигидрофолатредуктазы (ДГФР) — фермента, который превращает дигидрофолат в тетрагидрофолат. Тетрагидрофолат необходим для синтеза пуринов и пиримидинов — строительных блоков ДНК. Блокируя этот фермент, метотрексат нарушает синтез ДНК, РНК и белков, тем самым подавляя деление клеток.

Цитостатический эффект (торможение опухолевого роста) реализуется прежде всего в S-фазе клеточного цикла — когда клетка активно реплицирует (копирует) ДНК. Быстро делящиеся опухолевые клетки более чувствительны к этому воздействию, чем нормальные.

Иммуносупрессивное действие (подавление иммунитета) — основа эффективности при аутоиммунных заболеваниях, прежде всего при ревматоидном артрите. При ревматоидном артрите метотрексат снижает активность воспаления, замедляет деструкцию (разрушение) суставного хряща и кости, тормозит образование паннуса (агрессивной грануляционной ткани, разрушающей сустав). Противовоспалительный эффект при ревматоидном артрите, по современным данным, связан также с накоплением аденозина — эндогенного противовоспалительного медиатора.

При псориазе метотрексат подавляет аномально ускоренную пролиферацию (деление) клеток эпидермиса, которая лежит в основе характерного шелушения и образования бляшек.

Фармакокинетика

При приёме внутрь всасывание метотрексата вариабельно (у детей с лейкемией — от 23 до 95%). Пища замедляет и снижает всасывание. При внутривенном введении биодоступность составляет 100%.

Распределение: хорошо проникает в ткани, включая плевральную жидкость и асцит. Слабо проходит через гематоэнцефалический барьер при стандартных дозах, поэтому при поражениях ЦНС вводится интратекально. Связывание с белками плазмы около 50%.

Метаболизм: частично метаболизируется в печени и внутри клеток-мишеней. Образует полиглутаматы, которые задерживаются в клетках и пролонгируют действие.

Выведение: преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения — 3–10 ч при низких дозах; при высоких дозах может достигать 8–15 ч. У пациентов с нарушением функции почек выведение значительно замедляется, что резко повышает токсичность.

Показания к применению

Метотрексат применяется в онкологии, ревматологии и дерматологии. Все показания требуют специализированного врачебного ведения.

• Хорионкарцинома матки.
• Острый лимфолейкоз (острая лимфобластная лейкемия), включая лейкемоидную инфильтрацию мозговых оболочек.
• Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы.
• Рак молочной железы.
• Рак головы и шеи.
• Рак лёгких.
• Рак мочевого пузыря и желудка.
• Ретинобластома.
• Остеосаркома и саркома Юинга.
• Саркомы мягких тканей.
• Рефрактерный псориаз — только при установленном диагнозе, в случае резистентности к другим видам терапии.
• Ревматоидный артрит — при недостаточной эффективности других базисных противовоспалительных препаратов.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания

• Повышенная чувствительность к метотрексату или компонентам препарата.
• Беременность (категория X — доказан тератогенный и эмбриотоксический эффект; применение запрещено).
• Период грудного вскармливания.
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин при высоких дозах).
• Выраженная печёночная недостаточность (концентрация билирубина >85,5 мкмоль/л).
• Злоупотребление алкоголем.
• Угнетение функции костного мозга: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая и гипопластическая анемия.
• Тяжёлые инфекционные заболевания (активный туберкулёз, ВИЧ-инфекция).
• Язвы полости рта и ЖКТ в активной фазе.
• Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами.
• Иммунодефицитные состояния.

С осторожностью

• Почечная и печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести.
• Пожилой и детский возраст.
• Подагра или почечнокаменная болезнь (уратный нефролитиаз) в анамнезе.
• Асцит, плевральный выпот — жидкость служит депо для метотрексата, замедляя его выведение и повышая токсичность.
• Ожирение и предшествующая терапия гепатотоксичными препаратами.

Применение при перечисленных состояниях возможно только по строгим показаниям и под тщательным клинико-лабораторным контролем.

Способ применения и дозы

Режим дозирования зависит от показания и индивидуальных характеристик пациента. Ниже приведены данные строго по официальной инструкции. Метотрексат принимают внутрь (натощак), вводят внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

Взрослые

При ревматоидном артрите таблетки принимают внутрь по 2,5 мг трижды в неделю с 12-часовыми интервалами в 2 дня подряд с перерывом на неделю (например: понедельник утром и вечером, вторник утром, далее — до следующего понедельника). Максимальная недельная доза — 25 мг. Начальная доза при инъекционном введении при ревматоидном артрите — 5–15 мг в/м 1 раз в неделю. При псориазе парентерально — 10–50 мг с недельным интервалом. При онкологических заболеваниях режим дозирования разрабатывает онколог индивидуально.

Дети

Применение у детей возможно при острых лейкозах и ряде онкологических заболеваний. Режим дозирования при остром лимфолейкозе у детей аналогичен взрослому, но рассчитывается на площадь поверхности тела (мг/м²). Ревматоидный артрит у детей (ювенильный) также является показанием к применению по специальным схемам. Решение о назначении принимает только врач.

Пожилые пациенты

У пожилых вероятнее снижение функции почек, что существенно замедляет выведение метотрексата и повышает риск токсичности. Рекомендуется регулярный контроль клиренса креатинина и при необходимости — снижение дозы.

Длительность курса

При ревматоидном артрите и псориазе метотрексат применяют длительно — месяцами и годами — под регулярным лабораторным контролем. При онкологических заболеваниях длительность курсов определяется протоколом лечения.

Точную дозировку и длительность курса определяет врач с учётом диагноза и состояния пациента.

Побочные эффекты

Метотрексат обладает выраженным спектром нежелательных реакций, особенно при высоких дозах и длительном применении. Регулярный мониторинг крови и функции органов обязателен.

Передозировка

Симптомы

Специфические симптомы острой передозировки метотрексата нехарактерны; основная опасность — нарастающее угнетение кроветворения (миелосупрессия), тяжёлое поражение слизистых оболочек (мукозит), гепато- и нефротоксичность.

Что делать

Лечение передозировки — незамедлительное введение кальция фолината (лейковорина) для нейтрализации миелотоксического действия. Доза кальция фолината должна быть не менее дозы метотрексата; вводится в первые часы. Параллельно увеличивают гидратацию (обильное питьё или внутривенное введение жидкостей) и ощелачивают мочу, чтобы предотвратить осаждение препарата в почечных канальцах. При тяжёлой передозировке может потребоваться гемодиализ. Немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Применение при беременности и лактации

Метотрексат абсолютно противопоказан при беременности (категория FDA X). Препарат обладает доказанным тератогенным действием (вызывает врождённые дефекты) и может привести к гибели плода, невынашиванию беременности. Применение во время беременности недопустимо ни при каких обстоятельствах.

Оба пола должны использовать надёжную контрацепцию в период лечения и после него: женщинам — не менее одного овуляционного цикла, мужчинам — не менее 3 месяцев после окончания терапии. На время лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Взаимодействие с другими препаратами

Метотрексат имеет обширный перечень клинически значимых взаимодействий. Обо всех принимаемых препаратах необходимо сообщить врачу.

• НПВП (нестероидные противовоспалительные: ибупрофен, диклофенак, напроксен, АСК): вытесняют метотрексат из связи с белками и снижают его почечный клиренс, что резко повышает токсичность.
• Барбитураты, сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, триметоприм: аналогичный механизм — усиление и пролонгирование токсичного действия метотрексата.
• Кортикостероиды: усиливают токсическое действие.
• Пробенецид: снижает почечный клиренс метотрексата.
• Пенициллины: снижают почечный клиренс, повышая концентрацию метотрексата.
• Фолиевая кислота и её производные (включая поливитамины с фолиевой кислотой): снижают эффективность метотрексата; при онкологическом применении — нежелательно, при ревматологическом — может назначаться для снижения токсичности.
• Живые вирусные вакцины: противопоказано совместное применение — риск генерализованной вакцинальной инфекции.
• Лейковорин (кальция фолинат): антагонист — используется как антидот при передозировке или для снижения токсичности высоких доз.
• Леветирацетам: снижает клиренс метотрексата, что может привести к токсическим уровням концентрации.

Особые указания

Влияние на способность к управлению автотранспортом

На фоне применения метотрексата возможны головокружение, сонливость и другие нарушения со стороны нервной системы. В период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими концентрации внимания. Оцените собственную реакцию на препарат в первые дни лечения.

Применение с алкоголем

Совместное применение с алкоголем категорически не рекомендовано: алкоголь усиливает гепатотоксическое действие метотрексата. Злоупотребление алкоголем является противопоказанием к назначению. Риск развития фиброза и цирроза печени при сочетанном воздействии значительно возрастает.

Дополнительно важные указания: необходимы регулярные анализы крови (общий клинический анализ и биохимия с оценкой функции печени и почек) до начала и в ходе терапии. Пациент должен немедленно сообщить врачу о появлении язв в полости рта, кашля, одышки, пожелтения кожи, выраженного снижения показателей крови.

Условия хранения и срок годности

Хранят при температуре, указанной на упаковке конкретного препарата (обычно при 15–25 °C), в защищённом от света месте, недоступном для детей. Раствор для инъекций хранят в соответствии с требованиями производителя. Срок годности указан на упаковке; по его истечении препарат не применяют. При работе с метотрексатом соблюдают меры предосторожности как с цитотоксическим веществом.

Аналоги Метотрексата

Ниже перечислены препараты, содержащие метотрексат (то же действующее вещество). Выбор конкретного препарата, дозы и формы выпуска определяет только врач-онколог или ревматолог.

• Методжект — раствор для подкожных инъекций в преднаполненных шприцах; удобная форма для еженедельного введения при ревматоидном артрите.
• Метотрексат-РОНЦ — раствор для инъекций, применяемый преимущественно в онкологической практике.
• Метотрексат Эбеве — раствор для инъекций австрийского производства.
• Метотрексат Лахема — лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.
• Метотрексат Верофарм — таблетки 2,5 мг отечественного производителя.
• Метотрексат-Хемофарм — таблетки и раствор.
• Метотрексат (Эмтексат) — раствор для инъекций.

Полный список аналогов Метотрексата

Часто задаваемые вопросы

От чего помогает Метотрексат?

Метотрексат применяется при двух принципиально разных группах заболеваний. В онкологии — для лечения злокачественных опухолей (хорионкарцинома, лейкозы, лимфомы, саркомы). В ревматологии и дерматологии — при ревматоидном артрите и рефрактерном псориазе, где подавляет патологическую активность иммунной системы. В обоих случаях препарат применяется только по назначению врача.

Можно ли Метотрексат при беременности?

Нет, категорически нельзя. Метотрексат относится к категории X по FDA — доказаны тератогенный эффект (врождённые уродства) и риск гибели плода. Женщины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения и не менее одного цикла после его окончания. При наступлении беременности во время терапии необходимо немедленно сообщить врачу.

Можно ли купить Метотрексат без рецепта?

Нет, Метотрексат — рецептурный препарат, отпускается только по рецепту врача. Он входит в группу цитотоксических средств, применение которых требует специализированного медицинского наблюдения, регулярных анализов крови и оценки функции внутренних органов.

Как часто принимают Метотрексат при ревматоидном артрите?

При ревматоидном артрите метотрексат принимают один раз в неделю — это принципиальное отличие от большинства других препаратов. Ежедневный приём недопустим и крайне токсичен. Схема: 2,5 мг внутрь трижды с 12-часовым интервалом в 2 дня подряд, затем — 5-дневный перерыв до следующей недели. Конкретная доза и форма назначается ревматологом.

Сколько дней принимать Метотрексат?

Длительность применения зависит от показания. При онкологических заболеваниях — по протоколу химиотерапии (курсы с перерывами). При ревматоидном артрите и псориазе лечение может продолжаться месяцами и годами при сохранении эффекта и приемлемой переносимости. Решение о продолжении или отмене принимает врач на основании регулярных обследований.

С чем нельзя совмещать Метотрексат?

Наиболее опасны совместное применение с НПВП (особенно при дозах выше 15 мг/нед), пенициллинами, сульфаниламидами, триметопримом и другими препаратами, снижающими почечный клиренс — это резко повышает концентрацию метотрексата и его токсичность. Алкоголь усиливает поражение печени. Живые вакцины противопоказаны. Фолиевая кислота назначается параллельно для снижения токсичности (по решению врача).

Чем заменить Метотрексат при ревматоидном артрите?

Заменить метотрексат при ревматоидном артрите можно другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП): лефлуномидом (Арава), сульфасалазином, гидроксихлорохином. При недостаточной эффективности добавляют биологические препараты (ингибиторы TNF-α и другие). Выбор альтернативы всегда за ревматологом — самостоятельная замена недопустима.

Препарат в каталоге

Если вам нужно найти Метотрексат в ближайшей аптеке — наличие можно посмотреть в каталоге 009.РФ.

• Метотрексат в каталоге аптек
• Другие препараты группы «антиметаболиты»:
  • Меркаптопурин
  • Капецитабин

Источники

1. Метотрексат — описание действующего вещества, РЛС: https://www.rlsnet.ru/active-substance/metotreksat-766
2. Метотрексат-РОНЦ — инструкция по применению, РЛС: https://www.rlsnet.ru/drugs/metotreksat-ronc-65982
3. метотрексат (methotrexate) — описание вещества, Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/675
4. Метотрексат (Эмтексат) — инструкция по применению, РЛС: https://www.rlsnet.ru/drugs/metotreksat-emteksat-6376
5. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС), Минздрав РФ: https://grls.rosminzdrav.ru

Связанные материалы

• Как эффективно бороться с ревматоидным артритом
• Псориаз: описание болезни, причины, симптомы, лечение