Показания к применениюЛечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.
- Повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру или к любому другому компоненту препарата.
- Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома Р450 (CYP)3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови) (см. раздел "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") Эти препараты включают, но не ограничиваются:
- карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- рифампицин, рифапентин;
- лекарственные растительные препараты зверобоя продырявленного {Hypericumperforatum);
- митотан;
- энзалутамид;
- лумакафтор.
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозы моногидрат).
- Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
- Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"),
- Пациенты с расчетным клиренсом креатина (КК) < 50 мл/мин.
- Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
- Одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами.
Краткий обзор профиля безопасности
Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (4%) и головная боль (3%).
Табличные данные нежелательных реакций
Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частоты определяются как: очень частые (?1/10), частые (от ?1/100 до <1/10), нечастые (от ?1/1000 до <1/100), редкие (от 1/10000 до <1/1000) или очень редкие (<1 /10000).
Таблица 2. Таблица нежелательных реакций, связанных с применением препарата Делстриго.
Частота | Нежелательная реакция |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Нечастые | Нейтропения*, анемия*, тромбоцитопения* |
Очень редкие | Истинная эритроцитарная аплазия* |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Редкие | Пустулезная сыпь |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Нечастые | Гипофосфатемия, гипокалиемия* |
Редкие | Гипомагниемия, лактатацидоз* |
Нарушения психики |
Частые | Необычные сновидения, бессонница1 |
Нечастые | Кошмары, депрессия2, тревожность3, раздражительность, спутанное сознание, мысли о суициде |
Редкие | Агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, изменение настроения, сомнамбулизм |
Нарушения со стороны нервной системы |
Частые | Головная боль, головокружение, сонливость |
Нечастые | Нарушение внимания, нарушение памяти, парестезия, гипертонус, плохое качество сна |
Очень редкие | Периферическая нейропатия (или парестезия)* |
Нарушения со стороны сосудов |
Нечастые | Гипертензия |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Частые | Кашель*, назальные симптомы* |
Редкие | Диспноэ, тонзиллярная гипертрофия* |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Частые | Тошнота, диарея, боль в животе4, рвота, метеоризм |
Нечастые | Запор, неприятные ощущения в животе5, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул6, нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта7, панкреатит* |
Редкие | болезненный позыв на испражнение |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Редкие | Жировой гепатоз*, гепатит* |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Частые | Аллопеция*, сыпь8 |
Нечастые | Зуд |
Редкие | Аллергический дерматит, розацеа, ангионевротический отек* |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Частые | Нарушения со стороны мышечной ткани* |
Нечастые | Миалгия, артралгия, рабдомиолиз*t мышечная слабость*t |
Редкие | Скелетно-мышечная боль, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко способствующая переломам костей)*, миопатия* |
Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей |
Нечастые | Повышение концентрации креатинина*, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони)* |
Редкие | Острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, почечно-каменная болезнь, острая почечная недостаточность*, почечная недостаточность*, острый некроз канальцев*, нефрит (включая острый интерстициальный)*, нефрогенный несахарный диабет* |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Частые | Повышенная утомляемость, лихорадка* |
Нечастые | Астения, недомогание |
Редкие | Боль в груди, озноб, боль, жажда |
Лабораторные и инструментальные данные |
Частые | Повышение активности аланинаминотрансферазы9 |
Нечастые | Повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, снижение концентрации гемоглобина |
Редкие | Повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
* Данная нежелательная реакция не сообщалась как нежелательная реакция, связанная с применением доравирина, в фазе 3 клинических исследований (DRIVE-FORWARD. DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), но включена в данную таблицу как нежелательная реакция в соответствии с Краткой характеристикой лекарственного препарата ламивудин (ЗТС) и/или тенофовира дизопроксила фумарат (TDF), утвержденной в ЕС. Были использованы наивысшие категории частоты, из указанных в Краткой характеристике лекарственного препарата 3ТС или TDF.
t Данная нежелательная реакция может возникать вследствие проксимальной канальцевой тубулопатии. Она не считается связанной с приемом тенофовира дизопроксила в отсутствие этого состояния.
1 бессонница включает: бессонницу, нарушение засыпания и нарушение сна.
2 депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод и стойкое депрессивное расстройство.
3 тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство,
4 боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота.
5 дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия.
6 кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул.
7 нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта включает: нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта и усиление перистальтики кишечника.
8сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу.
9 повышение активности аланинаминотрансферазы включает: повышение активности аланинаминотрансферазы и поражение печени.
Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").
Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.
Замены ННИОТ и применение доравирина
Применение доравирина у пациентов, у которых ранее отсутствовал вирусологический ответ на какую-либо антиретровирусную терапию не изучали. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была (см. раздел "Фармакодинамика"). Достаточные клинические данные, подтверждающие применение доравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, отсутствуют.
Тяжелое обострение гепатита В у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ
До начала проведения антиретровирусной терапии все пациенты с ВИЧ-1 должны быть проверены на наличие вируса гепатита В (ВГВ). У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщаюсь о тяжелом обострении гепатита В (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила, двух действующих веществ препарата Делстриго. У пациентов, с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Делстриго. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, так как обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.
Впервые выявленные нарушения функции почек либо их ухудшение
Нарушение функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (повреждение канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), отмечаюсь при использовании тенофовира дизопроксила, одного из действующих веществ препарата Делстриго.
Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами, либо вскоре после их применения (например, прием высоких доз или одновременный прием нескольких НПВП) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У ВИЧ инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП.
Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска.
Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии препаратом Делстриго. У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовир дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии препаратом Делстриго, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии препаратом Делстриго в соответствии с медицинским состоянием пациента. Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками. Прием препарата Делстриго следует прекратить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин, в связи с тем, что необходимое изменение режима дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила невозможно достигнуть при терапии препаратом, состоящим из комбинации фиксированных доз (см. раздел "Способ применения и дозы").
Потеря костной ткани и нарушения минерализации
Минеральная плотность костной ткани
В клинических исследованиях у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1,25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы.
Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.
Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценкуМПКТ у ВИЧ инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другими
факторами риска остеопороза или потери костной ткани. Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию.
Нарушения минерализации
Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. Артралгия и боль или слабость в мышцах, также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей (см. раздел "Особые указания ").
Совместный прием с другими противовирусными препаратами
Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, шли препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с доравирином, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, с рифабутином) (см. разделы "Способ применения и дозы " и взаимодействие с другими лекарственными средствами ").
Использование с индукторами CYP3A
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Делстриго совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. разделы "С осторожностью" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Синдром восстановления иммунитета
Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacteriumavium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystisjirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.
Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.
Лактоза
Препарат Делстриго содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Делстриго противопоказано при непереносимости лактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ инфекции.
Способ применения
Для приема внутрь. Препарат Делстриго принимают внутрь, проглатывая таблетку целиком, один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").
Доза
Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину, ламивудину и тенофовиру. Рекомендуемая доза препарата Делстриго - одна таблетка перорально один раз в сутки независимо от приема пищи.
Коррекция дозы
Если препарат Делстриго назначается одновременно с рифабутином, следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки, это достигается приемом таблетки препарата, содержащей 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами CYP3A не было изучено, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае если совместное применение с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) необходимо, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Пропуск дозы
При пропуске приема препарата Делстриго в течение 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Делстриго и принять следующую дозу препарата Делстриго в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Делстриго в течение более 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно.
Особые группы пациентов
Пожилые
Данные об использовании доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Нет данных, свидетельствующих о том, что у пожилых пациентов необходимо использовать дозу, отличную от применяемой у более молодых взрослых пациентов (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако в этой возрастной группе следует проявлять осторожность по причине возрастных изменений, например ухудшения функции почек (см. раздел "Особые указания").
Нарушение функции почек
Коррекция дозы препарата Делстриго у взрослых пациентов с расчетным КК ? 50 мл/мин не требуется. Лечение препаратом Делстриго у пациентов с расчетным КК < 50 мл/мин противопоказано (см. раздел "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Особые указания"). Лечение препаратом Делстриго следует отменить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин (см. раздел "Особые указания"). Пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности требуется коррекция интервала дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила, которая не может быть выполнена в рамках комбинированной лекарственной формы препарата Делстриго (см. раздел "Фармакокинетика" и "Особые указания").
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Делстриго у пациентов с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (Класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Применение доравирина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) не изучалось. Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Делстриго не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.
Доравирин
Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирином отсутствует.
Ламивудин
В связи с тем, что с помощью гемодиализа (4-часового), продолжительного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было выведено незначительное количество ламивудина, неизвестно, способен ли продолжительный гемодиализ принести клиническую пользу в случае передозировки ламивудином.
Тенофовира дизопроксил
Тенофовира дизопроксил эффективно удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. После однократного приема дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 4-часовой гемодиализ удалил приблизительно 10% полученной дозы тенофовира.
Беременность
Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены. Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 3000 исходов первого триместра), принимавших ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, указывают на отсутствие мальформационной токсичности. Умеренное количество данных у беременных женщин (в диапазоне от 300 до 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформационной или фето/неонататьной токсичности, связанной с приемом тенофовира дизопроксила.
Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности
Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан "Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности". Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.
Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.
Исследования тенофовира дизопроксила у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Исследования ламивудина на животных показали возрастание числа случаев ранней эмбриональной гибели у кроликов, но не у крыс. Показано, что ламивудин способен проникать через плацентарный барьер у человека. Ламивудин может ингибировать репликацию ДНК в клетке. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Противопоказано использование препарата Делстриго во время беременности.
Период грудного вскармливания
Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком.
Ламивудин обнаруживали у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери, которых получали данный препарат. Основываясь на наблюдении более 200 пар мать/ребенок, концентрация ламивудина в сыворотке у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получают лечение по поводу ВИЧ инфекции, является очень низкой (< 4% от концентрации ламивудина в сыворотке матери) и прогрессивно снижается до неопределяемых уровней с достижением младенцами возраста 24 недель. Данные по безопасности ламивудина у детей в возрасте младше 3 месяцев отсутствуют.
Тенофовир выводится с молоком у человека. Недостаточно данных о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев.
Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим препарат Делстриго, прекратить грудное вскармливание.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии препарата Делстриго на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина, ламивудина или тенофовира дизопроксила на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.
