Механизм действия
Доравирин
Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека ?, ? и митохондриальную ДНК-полимеразу ?.
Ламивудин
Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5'-трифосфата (ламивудин трифосфат/3ТС-ТФ). Основным механизмом действия 3ТС-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.
Тенофовира дизопроксил
Тенофовира дизопроксил представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы ?, ? млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы ?.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Доравирин
Доравирин демонстрировал значение ЕС50 12,0 ±4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC50 от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.
Ламивудин
Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения ЕС50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0,23 мкг/мл). Медианные значения ЕС50 ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нМ), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ-1 подтипов А-G и вирусов группы О (n = 3 за исключением n = 2 для подтипа В) соответственно. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3,5 раза.
Тенофовира дизопроксил
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения ECso для тенофовира находились в диапазоне 0,04-8,5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов А, В. С, D, Е, F, G и О (диапазон значений EC50 от 0,5 до 2,2 мкмоль/л).
Резистентность
В клеточной культуре
Доравирин
Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: VI06A, V106M, VI061, VI081, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F. В исследованиях invitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106А или М - в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене VI06 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100).
Ламивудин
Резистентные к ламивудину штаммы ВИЧ-1 были выделены в клеточной культуре и у пациентов, принимавших ламивудин. Генотипический анализ показал, что резистентность возникла из-за специфической аминокислотной замены в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184 с заменой метионина на изолейцин или валин (M184V/I).
Тенофовира дизопроксил
Изоляты ВИЧ-1, выделенные по тенофовиру, экспрессировали замену K65R в ОТ ВИЧ-1, для них было показано 2-4 кратное снижение чувствительности к тенофовиру. Кроме того, замена К70Е в ОТ ВИЧ-1, выделенные по тенофовиру, приводила к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.
В клинических исследованиях
Терапия взрослых пациентов, ранее не получавших лечения
Доравирин
Клинические исследования 3 фазы DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD включали ранее не получавших лечения пациентов (n = 747), следующие мутации замены ННИОТ являлись критериями исключения: L100I, K10IE, К101Р, K103N, K103S, V106A, V1061, V106M, V1081, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, Р225Н, F227C, F227L, F227V. Следующая резистентность denovo наблюдалась в субпопуляции для анализа резистентности (пациенты с РНК ВИЧ-1 более 400 копий/мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности).
Таблица 1. Развитие резистентности к 96 неделе в популяции пациентов с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом, и популяции пациентов, досрочно прекративших лечение
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD |
| DOR+ НИОТ* (383) | DRV+r+ НИОТ* (383) | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) |
Проведено генотипирование, n | 15 | 18 | 32 | 33 |
Генотипическая резистентность к | | | | |
DOR или контроль (DRV или EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
НИОТ только М1841/V только K65R K65R + M184I/V | 2** 2 0 0 | 0 0 0 0 | 6 4 1 1 | 5 4 0 1 |
*НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) в группе DOR: FTC/TDF (333) или АВС/ЗТС (50); НИОТ в группе DRV+r: FTC/TDF (335) или АВС/ЗТС (48). **Пациенты получали FTC/TDF. DOR = доравирин; АВС = абакавир; FTC = эмтрицитабин; DRV = дарунавир; r = ритонавир; 3ТС = ламивудин: TDF = тенофовира дизопроксила фумарат. |
Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, VI061, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.
Взрослые пациенты с вирусологической супрессией
В исследование DRIVE-SHIFT были включены пациенты с вирусологической супрессией (N=670) без случаев неэффективного лечения в анамнезе. Документально подтвержденное отсутствие генотипической резистентности (до начала первой терапии) к доравирину, ламивудину и тенофовиру было частью критериев включения пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ингибиторов протеазы или ингибиторов интегразы.
Мутации замены ННИОТ, являвшихся критериями исключения, соответствуют перечисленным выше (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD) за исключением мутаций замен в OTK103N, G190A и Y181С (принятых в DRIVE-SHIFT). Документально подтвержденная генотипическая резистентность перед началом лечением не требовалась для пациентов, которые были переведены со схемы лечения на основе ННИОТ.
В клиническом исследовании DRIVE-SHIFT у пациентов не развилась генотипическая или фенотипическая резистентность к доравирину, ламивудину или тенофовира дизопроксилу в течении первых 48 недель (немедленный переход, N=447) или 24 недель (отсроченный переход, N=209) терапии препаратом Делстриго. У одного пациента развилась мутация ОТ М184M/I и фенотипическая резистентность к ламивудину и тенофовира дизопроксилу во время лечения согласно исходному режиму. Ни у одного из 24 пациентов (11 в группе немедленного перехода, 13 в группе отсроченного перехода) с исходными мутациями ННИОТ (OTK103N, G190A или Y181C) не наблюдалось вирусологической неэффективности в течение 48 недель или на момент прекращения лечения.
Перекрест пая резистентность
Не было показано значимой перекрестной резистентности между доравирин-резистентными штаммами ВИЧ-1 и ламивудином/эмтрицитабином или тенофовиром, или между- ламивудин- или тенофовир-резистентными штаммами и доравирином.
Доравирин
Доравирин оценивали у ограниченного числа пациентов с ННИОТ резистентностью (K103N n = 7, G190A n = 1); у всех пациентов наблюдалась супрессия вируса до <40 копий/мл на Неделе 48. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен. которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.
Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181С или K103N / Y181C в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. В исследованиях invitro доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях.
Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены VI06 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.
Другие замены характеризовались 5-10 кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.
Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов - к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину на основании анализа Phenosense компании Monogram (Monogram Phenosense).
Ламивудин
Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Замена M184I/V, связанная с резистентностью к ламивудину, вызывает резистентность к эмтрицитабину. Ламивудин резистентные ВИЧ-1 мутанты также обладали перекрестной резистентностью к диданозину (ddl). У некоторых пациентов, которые получали зидовудин и диданозин, развились изоляты, резистентные ко многим ингибиторам ОТ, включая ламивудин.
Тенофовира дизопроксал
Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Замена K65R в ОТ ВИЧ-1, выделенная по тенофовиру, также выделена у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших абакавир или диданозин. Изоляты с заменой K65R в ВИЧ-1 также показали сниженную чувствительность к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, перекрестная резистентность среди НИОТ может возникать у пациентов, у которых вирус несет замену K65R. Замена К70Е, клинически выделенная по тенофовира дизопроксилу, приводит к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. Изоляты ВИЧ-1 пациентов (n = 20), у которых в среднем экспрессируется 3 замены аминокислоты, связанные с резистентностью к зидовудин}', в ОТ ВИЧ-1 (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N) показали снижение чувствительности к тенофовиру в 3,1 раза. У пациентов, вирус которых экспрессирует замену L74V ОТ без замен, связанных с устойчивостью к зидовудину (n = 8), отмечалось снижение ответа на тенофовира дизопроксил. Ограниченные данные доступны для пациентов с заменами Y115F (n = 3), Q151M (n = 2) или инсерцией Т69 (n = 4) в ОТ ВИЧ-1, у всех у которых наблюдался сниженный ответ в клинических исследованиях.
![КАЛЬЦИЙ-Д3 НИКОМЕД ФОРТЕ ТАБЛЕТКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ [ЛИМОН] 1,25 Г+4,4 МГ №120](https://cdn.009.xn--p1ai/images/annotations_d/79507.jpg)
