Показания к применениюМетастазирующий рак предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона:
- в начале лечения в комбинации с агонистами ГнРГ;
- в качестве дополнительного лечения пациентов, уже получающих терапию агонистами ГнРГ;
- у пациентов с хирургической кастрацией;
- лечение пациентов, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.
- Повышенная чувствительность к флутамиду или к любому другому компоненту препарата;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Монотерапия
Наиболее частыми побочными эффектами флутамида были гинекомастия и/или напряжение в грудной железе, иногда сопровождающиеся галактореей. Данные реакции обычно исчезают после прекращения лечения или уменьшения дозы.Флутамид демонстрирует слабую способность нарушать работу сердечно-сосудистой системы, по сравнению с диэтилстильбэстролом это нарушение выражено значительно слабее.
Комбинированная терапия
Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной терапии флутамидом и агонистами Г нРГ были "приливы" крови, снижение полового влечения, импотенция, диарея, тошнота и рвота. За исключением диареи, остальные указанные побочные явления возможны при применении одних только агонистов ГнРГ, причем развиваются они с сопоставимой частотой.
Высокая частота развития гинекомастии, наблюдающаяся при монотерапии флутамидом, была значительно ниже при комбинированной терапии.
По данным Всемирной организации здравоохранения нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?10%); часто (?1% и <10%); нечасто (?0,1% и <1%); редко (?0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01 %); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
| Монотерапия | Комбинированная терапия агонистами ГнРГ |
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях |
Часто: | Транзиторные нарушения функции печени | |
Редко: | | Повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Редко: | Лимфедема | Анемия, лейкопения, тромбоцитопения |
Очень редко: | | Гемолитическая анемия, мегалобластная анемия, метгемоглобинемия, сульфогемоглобинемия |
Нарушения со стороны нервной системы |
Редко: | Головная боль, головокружение | Спутанность сознания, нервозность, чувство онемения |
Нарушения со стороны органа зрения |
Редко: | Нарушение зрения | |
Со стороны дыхательной системы |
Редко: | Интерстициальный пневмонит, диспноэ | |
Очень редко: | Кашель | Легочные проявления (например, одышка), интерстициальное поражение легких |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто: | | Диарея, тошнота, рвота |
Часто: | Диарея, тошнота, рвота | |
Редко: | Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии, изжога, запор | Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Редко: | | Поллакиурия, никтурия, недержание мочи |
Очень редко: | | Изменение цвета мочи на янтарный или зеленовато-желтый |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Редко: | Зуд, экхимозы | Сыпь |
Очень редко: | Фотосенсибилизация | Фотосенсибилизация, эритема, изъязвление кожных покровов, эпидермальный некролиз |
Частотанеизвестна: | Изменения структуры волос | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Редко: | | Симптомы нейромышечных расстройств |
Нарушения со стороны обмена веществ |
Часто: | Повышенный аппетит | |
Редко: | Анорексия | Анорексия |
Очень редко: | | Гипергликемия, обострение сахарного диабета |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Редко: | Опоясывающий лишай | |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Очень редко: | Новообразования грудной железы у мужчин* | |
Нарушения со стороны сердца |
Частотанеизвестна: | Удлинение интервала QT | Удлинение интервала QT |
Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто: | | "Приливы" |
Редко: | "Приливы" | Повышение артериального давления |
Частотанеизвестна: | Повышение артериального давления | Тромбоэмболия |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Часто: | Повышенная утомляемость | |
Редко: | Отек, боль в грудной клетке, слабость, недомогание, чувство жажды | Отеки, раздражение в месте инъекции |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Редко: | Волчаночноподобный синдром | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто: | Гепатит | |
Нечасто: | | Гепатит |
Редко: | | Нарушение функции печени, желтуха |
Очень редко: | | Холестатическая желтуха, печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярный некроз, гепатотоксичность с летальным исходом |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Очень часто: | Гинекомастия и/или боль в грудной железе, галакторея | Снижение полового влечения, импотенция |
Нечасто: | | Гинекомастия |
Редко: | Снижение полового влечения, уменьшение образования спермы | Диспареуния |
Частота неизвестна | Повышение концентрации тестостерона в плазме крови (в начальном периоде терапии) | |
Нарушения психики |
Часто: | Бессонница | |
Редко: | Тревожность, депрессия | Депрессия, тревожность |
* имелось несколько сообщений о злокачественных новообразованиях грудной железы у пациентов мужчин, принимающих флутамид. В одном сообщении речь шла об уплотнении в грудной железе, которое впервые было обнаружено за 3 или 4 месяца до начала монотерапии флутамидом у пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. После иссечения образования была диагностирована низкодифференцированная протоковая карцинома. В другом сообщении речь шла о гинекомастии и узле, замеченных через 2 и 6 месяцев, соответственно, после начала терапии флутамидом по поводу распространенного рака предстательной железы. Через 9 месяцев после начала лечения узел был иссечен и в нем была диагностирована умеренно дифференцированная инвазивная протоковая карцинома, стадия T4N0M0, G3. Иногда может развиваться микронодулярное поражение грудной железы.
В начале монотерапии флутамидом возможно повышение уровня тестостерона в плазме; в дополнение к этому могут появиться "приливы" и изменения в характере оволосения.
В пострегистрационный период имели место сообщения о случаях острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и ишемии миокарда (частота неизвестна).
С осторожностью препарат следует применять у пациентов с нарушенной функцией печени, почечной недостаточностью, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со склонностью к тромбозам, при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метиланилиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М- гемоглобин); с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Лечение флутамидом должно назначаться специалистом.
При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется начать прием препарата Флутамид по меньшей мере за 3 дня до первого приема агониста ГнРГ, так как в таком случае будет снижаться вероятность развития и тяжесть индуцированных агонистами ГнРГ побочных эффектов.
При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется обратить внимание на контроль концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови у пациентов, так как возникает снижение толерантности к глюкозе, что может привести к сахарному диабету или потере гликемического контроля у пациентов с ранее установленным сахарным диабетом.
Комбинированная терапия с агонистами ГнРГ может негативно влиять на минеральную плотность костной ткани, что увеличивает риск патологических переломов. Рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений.
В случае наличия нарушений функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания".)
До начала лечения препаратом Флутамид необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не должно начинаться при повышении активности печеночных "трансаминаз" в плазме крови более чем в 2-3 раза.
Лечение препаратом Флутамид следует проводить под контролем активности "печеночных" трансаминаз в крови. Функция печени обычно возвращалась в исходное состояние после отмены препарата; однако имеются сообщения о смертельных исходах вследствие тяжелого поражения печени, связанного с применением флутамида. Соответствующие лабораторные исследования по оценке функции печени должны выполняться каждому пациенту 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения печеночной функции (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапия флутамидом должна быть прекращена при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.
Во время лечения возможно увеличение плазменных концентраций тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. По этой причине флутамид должен применяться с осторожностью у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям.
Увеличение плазменной концентрации эстрадиола может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.
Флутамид должен с осторожностью применяться у пациентов с почечной недостаточностью.
Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением препарата Флутамид у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу "пируэт" у таких пациентов.
Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.
Препарат показан к применению только у мужчин. Во время лечения препаратом Флутамид необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Таблетки принимают внутрь, желательно после приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.
Внутрь, по 250 мг каждые 8 ч (по 1 таблетке 3 раза в сутки). В случае достижения терапевтического эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.
В случае одновременной терапии с агонистами ГнРГ, оба препарата могут применяться одновременно или прием препарата Флутамид начинают за 3 дня до первого приема агониста ГнРГ.
В случае применения лучевой терапии препарат Флутамид назначают за 8 недель до ее начала и продолжают прием препарата в течение всего времени лучевой терапии.
Симптомы: при приеме в дозе 1500 мг/сутки в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Лечение: промывание желудка. Специфического антидота нет. Симптоматическая терапия, постоянный контроль жизненно важных функций.
Гемодиализ неэффективен.
Флутамид не предназначен для применения у женщин.
При одновременном применении непрямых антикоагулянтов и флутамида возможно усиление антикоагулянтного действия. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
При одновременном применении флутамида и теофиллина возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.
Совместное применение с другими потенциально гепатотоксическими средствами возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность флутамида, следует избегать чрезмерного употребления этанола.
Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако при комбинированной терапии флутамидом с агонистами ГнРГ должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.
Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных препаратов, которые способствуют удлинению интервала QT, или лекарственных препаратов, которые могут привести к развитию аритмии по типу "пируэт", таких как противоаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетидил, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.
В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости, головной боли, спутанности сознания).
