Наиболее частыми и/или клинически значимыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, были НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбозы/эмболии.
Частота развития побочных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до < 1/10), нечасто (от ?1/1000 до < 1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.
Монотерапия капецитабином
Инфекционные и паразитарные заболевания:часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - снижение аппетита, сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.
Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия; нечасто - спутанность сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - кардиомиопатия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, желудочковые экстрасистолы.
Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит, нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея, нечасто - эмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - желудочно-кишечное кровотечение, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто - кожная сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации кожи, изменения ногтей; нечасто - волдырь, язвы кожи, реакции фотосенсибилизации, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура, лучевой дерматит; редко - трещины кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгии; нечасто - опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, повышенная сонливость; часто - лихорадка, слабость, периферические отеки, недомогание, боль в груди; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.
Применение капецитабина в комбинированной терапии
Нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.
Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С); часто - миелосупрессия, фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия.
Нарушения психики: часто - расстройства сна, тревога.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение, часто - нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость.
Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отек нижних конечностей, тромбозы/эмболии, повышение АД; часто - гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, "приливы", флебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, боль в глотке и гортани.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - икота, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - температурная непереносимость, лихорадка, слабость, вялость; часто - боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия.
В клинических исследованиях и при применении капецитабина регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Постмаркетинговый опыт применения капецитабина
Во время клинического применения капецитабина обнаружены следующие НЯ, редко встречаемые:
Нарушения со стороны органа зрения: редко - поражение роговицы, включая кератит, точечный кератит, стеноз слезного канальца неуточненный.
Нарушения со стороны сердца: редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов: редко - вазоспазм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная форма красной волчанки; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Диарея
Лечение капецитабином может вызвать развитие диареи, иногда тяжелой. Возникновение диареи во время лечения препаратами капецитабина отмечали у 50% больных.
С повышенным риском развития диареи статистически достоверно связывают следующие ковариаты: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие ковариаты: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 - кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (в том числе очень редко - удлинение QT). Эти побочные эффекты более характерны для пациентов с ИБС. Нарушения сердечного ритма (в том числе фибрилляция желудочков, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", брадикардия), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и кардиомиопатии были зарегистрированы у пациентов, получающих капецитабин. При применении капецитабина у пациентов с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.
Энцефалопатия
Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой <0,1%.
Побочные реакции в специальных группах пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов в возрасте ? 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированную терапию с доцетакселом, отмечен повышенный риск частоты возникновения серьезных побочных реакций, в сравнении с пациентами в возрасте < 60 лет. У большинства пациентов в возрасте ? 60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.
Пол
Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек, 41% - с легкой почечной недостаточностью и 54% - с почечной недостаточностью средней степени). У пациентов почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% пациентов без почечной недостаточности и с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.
Терапию капецитабином проводят под тщательным медицинским контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Побочные эффекты, ограничивающие дозу капецитабина: диарея, боли в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. По показаниям, как можно раньше, рекомендуется применять стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ?10 раз в сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу капецитабина следует снизить.
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата капецитабина следует корректировать в соответствии с рекомендациями.
Спектр
кардиотоксичностипри лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС. Следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией в анамнезе.
По данным клинического применения капецитабина выявлено развитие тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в ряде случаев с летальным исходом. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.
При применении капецитабина сообщалось о случаях развития гипо- и гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипо- и гиперкальциемией.
Заболевания центральной или периферической нервной системы: следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией.
Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: при применении капецитабина у пациентов с сахарным диабетом или нарушением водно-электролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.
Офтальмологические осложнения: следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями глаз в анамнезе, с целью мониторинга офтальмологических осложнений (поражения роговицы, включая кератит, точечный кератит).
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью ФУ.
Проявлением кожной токсичности является развитие
ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет в среднем 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней). Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.
Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT), превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2.5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз ниже указанных пределов.
У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МЕЮ) и подбирать дозу антикоагулянта.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста
Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов > 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении ФУ, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
