Показания к применениюНерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Мекинист® в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Препарат Мекинист® не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
Адъювантная терапия при меланоме
Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого
Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет.
- Окклюзия вен сетчатки (ОВС).
- Повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.
Данные клинических исследований
Нерезектабельная или метастатическая меланома
Монотерапия препаратом Мекинист®
Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Мекинист® в дозе 2 мг 1 раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с метастатической меланомой. Наиболее частыми (>20%) нежелательными реакциями (HP) при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.
В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных явлений (НЯ), как диарея и кожная сыпь.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса НЯ распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (?1/10), часто (?1/100 - <1/10), нечасто (?1/1000 - <1/100), редко (?1/10000 - <1/1000), очень редко (< 1/10000).
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в монотерапии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Часто: | фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь. |
Нарушениясо стороны крови и лимфатической системы |
Часто: | анемия. |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто: | гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышенные активности "печеночных" ферментов и нарушение зрения. |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто: | обезвоживание. |
Нарушениясо стороны органа зрения |
Часто: | нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения. |
Нечасто: | хориоретинопатия, ОВС, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки. |
Нарушениясо стороны сердца |
Часто: | дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия. |
Нечасто: | сердечная недостаточность. |
Нарушениясо стороны сосудов |
Очень часто: | артериальная гипертензия, кровотечение. Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом. |
Часто: | лимфатический отек. |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто: | кашель, одышка. |
Часто: | носовое кровотечение, пневмонит. |
Нечасто: | ИБЛ. |
Нарушениясо стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто: | диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту. |
Часто: | стоматит. |
Нечасто: | перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит. |
Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто: | сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция. |
Часто: | шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи. |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной исоединительной ткани |
Часто: | повышение активности креатинфосфокиназы в крови. |
Нечасто: | рабдомиолиз. |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто: | повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка. |
Часто: | отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения. |
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто: | повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ). |
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом
Оценку безопасности терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках двух клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми НЯ (?20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, кожная сыпь, артралгия, артериальная гипертензия, рвота, периферические отеки и кашель.
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
| Классификация частоты |
| МЕК115306 (COMBI- d) n =209 | Объединенные данные МЕК 115306 и МЕК116513 n=559 |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Инфекции мочевыводящих путей | очень часто | часто |
Назофарингит | очень часто | очень часто |
Панникулит | часто | часто |
Фолликулит | часто | часто |
Паронихия | часто | часто |
Пустулезная сыпь | часто | часто |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), включая собственно ПКРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома | часто | часто |
Папиллома, в том числе папиллома кожи | часто | часто |
Себорейный кератоз | часто | часто |
Акрохордон (мягкая бородавка) | часто | нечасто |
Новый очаг первичной меланомы | нечасто | нечасто |
Нарушения со стороны кровии лимфатической системы |
Нейтропения | очень часто | часто |
Анемия | часто | часто |
Тромбоцитопения | часто | часто |
Лейкопения | часто | часто |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Гиперчувствительность | нечасто | нечасто |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Ухудшение аппетита | очень часто | очень часто |
Обезвоживание | часто | часто |
Гипергликемия | часто | часто |
Гипонатриемия | часто | часто |
Гипофосфатемия | часто | часто |
Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль | очень часто | очень часто |
Головокружение | очень часто | очень часто |
Нарушения со стороны органазрения |
Нечеткость зрения | часто | часто |
Нарушение зрения | часто | часто |
Хориоретинопатия | нечасто | нечасто |
Увеит | нечасто | нечасто |
Отслойка сетчатки | нечасто | нечасто |
Периорбитальный отек | нечасто | нечасто |
Нарушения со стороны сердца |
Уменьшение фракции выброса | часто | часто |
Брадикардия | часто | часто |
Дисфункция левого желудочка | не зарегистрировано | нечасто |
Сердечная недостаточность | не зарегистрировано | нечасто |
Нарушения со стороны сосудов |
Артериальная гипертензия | очень часто | очень часто |
Кровотечение1 | очень часто | очень часто |
Артериальная гипотензия | часто | часто |
Лимфатический отек | нечасто | нечасто |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органовгрудной клетки и средостения |
Кашель | очень часто | очень часто |
Одышка | часто | часто |
Пневмонит | нечасто | нечасто |
ИБЛ | не зарегистрировано | нечасто |
Нарушения со стороны пищеварительной системы |
Боль в животе | очень часто | очень часто |
Запор | очень часто | очень часто |
Диарея | очень часто | очень часто |
Тошнота | очень часто | очень часто |
Рвота | очень часто | очень часто |
Сухость во рту | часто | часто |
Стоматит | часто | часто |
Панкреатит | нечасто | нечасто |
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта | не зарегистрировано | нечасто |
Колит | нечасто | нечасто |
Нарушения со стороны кожии подкожнойклетчатки |
Сухость кожи | очень часто | очень часто |
Кожный зуд | очень часто | очень часто |
Кожная сыпь | очень часто | очень часто |
Акнеформный дерматит | очень часто | очень часто |
Эритема | часто | часто |
Актинический кератоз | часто | часто |
Ночная потливость | часто | часто |
Гиперкератоз | часто | часто |
Алопеция | часто | часто |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | часто | часто |
Гипергидроз | часто | часто |
Повреждения кожи | часто | часто |
Панникулит | часто | часто |
Поверхностные трещины на коже | часто | часто |
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Артралгия | очень часто | очень часто |
Миалгия | очень часто | очень часто |
Боль в конечностях | очень часто | очень часто |
Мышечный спазм | часто | часто |
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови | часто | часто |
Рабдомиолиз | не зарегистрировано | нечасто |
Нарушения со стороны почеки мочевыводящих путей |
Почечная недостаточность | нечасто | часто |
Нефрит | нечасто | нечасто |
Острая почечная недостаточность | не зарегистрировано | нечасто |
Общие расстройства и нарушения в местевведения |
Повышенная утомляемость | очень часто | очень часто |
Периферический отек | очень часто | очень часто |
Лихорадка | очень часто | очень часто |
Озноб | очень часто | очень часто |
Астения | очень часто | очень часто |
Воспаление слизистых оболочек | часто | часто |
Гриппоподобный синдром | часто | часто |
Отек лица | часто | часто |
Лабораторные и инструментальные данные |
Повышение активности АЛТ | очень часто | очень часто |
Повышение активности ACT | очень часто | очень часто |
Повышение активности ЩФ в крови | часто | часто |
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) | часто | часто |
1 - В большинстве случаев кровотечение имело слабовыраженный характер. Однако сообщалось о развитии обширных кровоизлияний, которые были определены как симптоматические кровотечения в критической области и органе, а также внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом.
Адъювантная терапия меланомы
Безопасность адъювантной терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов после хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E.
У пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг 1 раз в день в комбинации с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день, наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были (>20%): лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, кожная сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия и миалгия.
В таблице ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой ?10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения НЛР или клинически значимых явлений 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой ?2%, зарегистрированные при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом.
НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом (m=435) в адъювантной терапии меланомы с мутацией гена BRAF V600
| Все степени тяжести,% | 3 и 4 степени тяжести,% | Классификация частоты |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Назофарингит (в том числе фарингит) | 12 | <1 | Очень часто |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Нейтропения (в том числе фебрильная нейтропения, также случаи уменьшения количества нейтрофилов, соответствующие критериям нейтропении) | 10 | 5 | Очень часто |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Ухудшение аппетита | 11 | <1 | Очень часто |
Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль (в том числе головная боль напряжения) | 39 | 1 | Очень часто |
Головокружение (в том числе вертиго) | 11 | <1 | Очень часто |
Нарушения со стороны органа зрения |
Увеит | 1 | <1 | Часто |
Хореоретинопатия (в том числе хореоретинальное нарушение) | 1 | <1 | Часто |
Отслойка сетчатки (в том числе отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) в макулярной области и ОПЭС) | 1 | <1 | Часто |
Нарушения со стороны сосудов |
Кровотечение (включая многочисленные состояния, объединенные общим термином "кровотечение") | 15 | <1 | Очень часто |
Артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз) | | 6 | Очень часто |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель (в том числе продуктивный) | 17 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Нарушения со стороны пищеварительной системы |
Тошнота | 40 | <1 | Очень часто |
Диарея | 33 | <1 | Очень часто |
Рвота | 28 | <1 | Очень часто |
Боль в животе (в том числе в верхней и нижней части живота) | 16 | <1 | Очень часто |
Запор | 12 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Кожная сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, узелковая сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь) | 37 | <1 | Очень часто |
Сухость кожи (в том числе ксероз и ксеродермия) | 14 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Акнеформный дерматит | 12 | <1 | Очень часто |
Эритема (в том числе генерализованная) | 12 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Кожный зуд (в том числе генерализованный и генитальный зуд) | 11 | <1 | Очень часто |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 6 | <1 | Часто |
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Артралгия | 28 | <1 | Очень часто |
Миалгия (в том числе скелетно-мышечная боль и боль в скелетно-мышечная грудной клетке) | 20 | <1 | Очень часто |
Боль в конечности | 14 | <1 | Очень часто |
Мышечный спазм (в том числе мышечная скованность) | 11 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Рабдомиолиз | <1 | <1 | Нечасто |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Почечная недостаточность | <1 | Не зарегистрировано | Нечасто |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Лихорадка (в том числе гиперпирексия) | 63 | 5 | Очень часто |
Повышенная утомляемость (в том числе астения и ухудшение самочувствия) | 59 | 5 | Очень часто |
Озноб | 37 | 1 | Очень часто |
Периферические отеки (в том числе припухлость) | 16 | <1 | Очень часто |
Гриппоподобное заболевание | 15 | <1 | Очень часто |
Лабораторные и инструментальные данные |
Повышение активности АЛТ (в том числе увеличение активности печеночный ферментов, увеличение показателей "печеночных проб", изменение показателей "печеночных проб" и увеличение активности трансаминаз в крови) | 17 | 4 | Очень часто |
Повышение активности ACT (в том числе увеличение активности печеночных ферментов, увеличение показателей "печеночных проб", изменение показателей "печеночных проб" и увеличение активности трансаминаз в крови) | 16 | 4 | Очень часто |
Повышение активности ЩФ | 7 | <1 | Часто |
Уменьшение фракции выброса | 5 | Не зарегистрировано | Часто |
| | | | |
Распространенный немелкоклеточный рак легкогоБезопасность применения препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E.
Наиболее частыми НЯ (>20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, периферические отеки, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов, озноб, кашель, повышенная утомляемость, кожная сыпь и одышка.
В таблице ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой >10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой > 2%, а также клинически значимые явления, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
НЛР представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
| Все степени тяжести n=93 (%) | 3 и 4 степени тяжести n=93(%) | Классификация частоты |
Доброкачественные, злокачественные инеуточненныеновообразования (включая кисты и полипы) |
ПКРК | 3 | 2 | Часто |
Нарушения со стороны кровии лимфатической системы |
Нейтропения (включая нейтропению и уменьшение количества нейтрофилов, которое квалифицировалось как явление нейтропении) | 15 | 8 | Очень часто |
Лейкопения | 6 | 2 | Часто |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Гипонатриемия | 14 | 9 | Очень часто |
Дегидратация | 8 | 3 | Часто |
Нарушение со стороны органы зрения |
Отслойка сетчатки/пигментного эпителия сетчатки1 | 2 | Не зарегистрировано | Часто |
Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль | 16 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Головокружение | 14 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Нарушения со стороны сердца |
Уменьшение фракции выброса | 9 | 4 | Часто |
Нарушение со стороны сосудов |
Кровотечение2 | 26 | 3 | Очень часто |
Артериальная гипотензия | 15 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Эмболия легочной артерии | 4 | 2 | Часто |
Артериальная гипертензия | 8 | 6 | Часто |
Нарушения со стороны пищеварительной системы |
Тошнота | 46 | Не зарегистрировано | Очень часто |
Рвота | 37 | 3 | Очень часто |
Диарея | 33 | 2 | Очень часто |
Ухудшение аппетита | 28 | Не зарегистрировано | Очень часто |
запор | 16 | не зарегистрировано | очень часто |
острый панкреатит | ] | не зарегистрировано | часто |
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
эритема | 10 | не зарегистрировано | очень часто |
сухость кожи | 32 | 1 | очень часто |
кожная сыпь (в том числе сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь) | 31 | 3 | очень часто |
кожный зуд (в том числе зуд, генерализованный зуд, зуд в глазах) | 15 | 2 | очень часто |
гиперкератоз (в том числе гиперкератоз, актинический гиперкератоз, себорейный кератоз, фолликулярный кератоз) | 13 | 1 | очень часто |
нарушения со стороны почеки мочевыводящих путей |
почечная недостаточность | 3 | 1 | часто |
тубулоинтерстициальный нефрит | 2 | 2 | часто |
нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
мышечный спазм | 10 | не зарегистрировано | очень часто |
артралгия | 16 | не зарегистрировано | очень часто |
миалгия | 13 | не зарегистрировано | очень часто |
общие расстройства и нарушения в месте введения |
лихорадка | 55 | 5 | очень часто |
астения (в том числе повышенная утомляемость и ухудшение самочувствия) | 47 | 6 | очень часто |
отек (в том числе генерализованный отек и периферические отеки) | 35 | не зарегистрировано | очень часто |
озноб | 24 | 1 | очень часто |
лабораторные и инструментальные данные |
увеличение активности щф | 12 | не зарегистрировано | очень часто |
увеличение активности act1 | 11 | 2 | очень часто |
увеличение активности алт1 | 10 | 4 | очень часто |
1 - частота увеличения активности act. алт, отслойки сетчатки и отслойки пигментного эпителия сетчатки всех степеней тяжести и 3 и 4 степени тяжести составляла менее 10% и 2% соответственно, но представляла медицинскую значимость.
2 - включая кровохарканье, гематому, носовое кровотечение, пурпуру, гематурию, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из желудка, кровотечение из мочевого пузыря, кровоподтек, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение из места инъекции, мелена, легочное кровотечение и ретроперитонеальное кровоизлияние.
если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Препарат Мекинист® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.
Перед началом применения препарата в комбинации с дабрафенибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. разделом "Особые указания".
Валидированный тест на подтверждение наличия мутации В RAF V600
Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у пациентов без мутации BRAF V600 не изучена.
Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка
В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Мекинист®, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев.
У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять препарат Мекинист® следует с осторожностью.
У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.
Кровотечение
На фоне приема препарата Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел "Побочное действие"). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559, получавших препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.
В клиническом исследовании адъювантной терапии препаратом при меланоме не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом.
В клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом развилось у 2 пациентов из 93 (2%).
При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Артериальная гипертензия
При применении препарата Мекинист® у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел "Побочное действие"). Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом, и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит
В клинических исследованиях у 2,4% пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист®, развились ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней).
Следует отменить лечение препаратом Мекинист® до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты.
При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить.
Рабдомиолиз
У пациентов, принимавших препарат Мекинист®, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.
Нарушение зрения
При применении препарата Мекинист® отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, ОПЭС и ОВС.
В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения.
Препарат Мекинист® не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе.
Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование.
При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки.
У пациентов с ОВС лечение препаратом Мекинист® следует полностью прекратить.
При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 3 (см. раздел "Способ применения и дозы").
Кожная сыпь
В клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов, получавших монотерапию препаратом Мекинист® и у 30% пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.
Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)
ТГВ и ТЭЛА могут развиваться при монотерапии препаратом Мекинист® или комбинированном лечении с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ТЭЛА или ТГВ следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Нарушения со стороны печени
В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист® были отмечены НЯ со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом Мекинист®. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.
Лихорадка
У пациентов, получавших препарат Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с дабрафенибом, отмечалось появление лихорадки, чаще при применении комбинированного лечения.
При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Мекинист® в дозе 2 мг 1 раз в сутки по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности.
Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек.
Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.
При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающего лечения (см. раздел "Способ применения и дозы").
Колит и перфорация органов желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших препарат Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, отмечены случаи колита и перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие").
Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с факторами риска развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта, в т.ч. с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы желудочно-кишечного тракта, а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта.
При появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Лечение препаратом Мекинист® должен проводить врач, имеющий опыт применении противоопухолевых препаратов.
Препарат принимают внутрь.
Перед началом применения препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабарафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. При применении препарата Мекиниств комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в разделе "Способ применения и дозы"инструкции по применению дабрафениба.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Мекинист®1 составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.
Таблетку препарата Мекинист® следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом однократную дозу препарата Мекинист® рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба.
При пропуске приема очередной дозы препарата Мекинист® пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.
Коррекция дозы
Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения (см. таблицу 1 и таблицу 2).
Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Мекинист®
Уровень дозы | Доза препарата Мекинист® |
Начальная доза | 2 мг 1 раз в сутки |
1-е снижение дозы | 1,5 мг 1 раз в сутки |
2-е снижение дозы | 1 мг 1 раз в сутки |
Снижение дозы препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом менее 1 мг 1 раз в сутки не рекомендовано.
Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист® в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций
Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* | Коррекция дозы |
Степень 1 или степень 2 (переносимые) | Продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями. |
Степень 2 (непереносимые) или степень 3 | Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
Степень 4 | Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0
После эффективной коррекции нежелательного явления возможно повторное пошаговое увеличение дозы препарата Мекинист® по той же схеме, как и при снижении его дозы. Максимальная доза препарата Мекинист® не должна превышать 2 мг/сут.
В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.
Коррекция дозы только препарата Мекипист® необходима в случае развития следующих состояний:
- снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);
- окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);
- пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).
Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка
Прием препарата Мекинист® следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел "Особые указания").
При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата Мекинист® в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния.
Следует полностью отменить прием препарата Мекинист® в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.
Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)
В случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом Мекинист® (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом) как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом Мекинист® следует немедленно прекратить (см. раздел "Противопоказания").
В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в таблице 2. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется (см. раздел "Особые указания").
В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом Мекинист® следует проводить по описанной ниже схеме (см. таблицу 3).
Таблица 3. Схема коррекция дозы препарата Мекинист® при развитии ОПЭС
ОПЭС 1 степени | Продолжить лечение с ежемесячной оценкой состояния сетчатки до разрешения. В случае прогрессирования ОПЭС - следовать приведенным ниже рекомендациям, лечение препаратом Мекинист® приостановить на период до 3 недель. |
ОПЭС 2-3 степени | Приостановить лечение препаратом Мекинист® на период до 3 недель. |
ОПЭС 2-3 степени, которая улучшается до 0-1 степени ОПЭС в течение 3 недель | Возобновить прием препарата Мекинист® в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг). У пациентов, принимающих препарат Мекинист® в дозе 1 мг в сутки, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить. |
ОПЭС 2-3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель | Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист®. |
Пневмония и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
Следует отменить лечение препаратом Мекинист® у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить
Примечание: перед применением лабрафениба следует ознакомиться с разделом "Способ применения и дозы" инструкции по применению дабрафениба.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличалась от таковых у пациентов с нормальной функцией печени.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью.
Симптомы и признаки
В клинических исследованиях случаев применения препарата Мекинист® в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.
Лечение
Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.
Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Резюме рисков
В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности траметиниба. Нет данных по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода. В исследованиях у животных при концентрации траметиниба в 0,3 и 1,8 раз превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сут, отмечалось уменьшение массы тела плода, а также увеличение частоты постимплантаиионных потерь. У животных другого вида отмечались низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации и постимплантационных потерь.
Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли траметиниб в грудное молоко. Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.
Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко.
Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудное молоко.
Контрацепция
Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и минимум в течение 4 месяцев после прекращения приема препарата Мекинист®.
В случае применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом или в монотерапии во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом возраста, получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о том, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции, такие как барьерные методы.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Мекинист® на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны женской репродуктивной системы. Препарат Мекинист® может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.
