Показания к применениюПервичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия
Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам для лечения первичной гиперхолестеринемии (несемейной гиперхолестеринемии и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общего-ХС), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС-ЛПнеВП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и липопротеина а (ЛПа) и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (Апо А-1):
- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липид-модифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации ХС-ЛПНП при приеме максимально переносимой дозы статинов;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам липид-модифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
- для уменьшения частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.
Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание
Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий посредством снижения ХС-ЛПНП как дополнение к коррекции других факторов риска:
- в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов в сочетании или без сочетания с другой липид-модифицирующей терапией;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам, липид-модифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
- Повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата.
- Беременность (эффективность и безопасность не установлены).
- Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, и которые получали алирокумаб в дозе 75 мг и/или 150 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в 2 недели с продолжительностью лечения до 18 месяцев (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 недель, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 недель).
Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины) и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3-х из которых пациенты одновременно принимали статины).
В 10 контролируемых исследованиях III фазы, в которые были включены пациенты с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, наиболее частыми нежелательными реакциями (? 1% пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.
Профиль безопасности препарата в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (изучение сердечно-сосудистых исходов) в целом соответствовал данным, полученным в других контролируемых исследованиях III фазы.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 недели и 150 мг 1 раз в 2 недели), использованными в программе клинических исследований III фазы.
В контролируемых исследованиях III фазы по первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ? 65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ?75 лет. В исследовании по сердечно-сосудистым исходам, 2505 пациентов, получавших препарат Пралуэнт были в возрасте ?65 лет и 493 пациента, получавших препарат Пралуэнт, были ?75 лет. Не наблюдалось значимых различий по безопасности и эффективности препарата при увеличении возраста пациентов.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях (включая исследование ODYSSEY OUTCOMES) и при пострегистрационном применении препарата
Частота нежелательных реакций (HP), выявленных в клинических исследованиях, определялась на основании новых случаев HP во всех клинических исследованиях III фазы. HP представлены по системно-органным классам.
Категории частоты определялись исходя из следующих критериев: очень часто (? 1/10), часто (от ? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1 000 до < 1/100), редко (от ?1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Частота HP, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата, основана на спонтанных сообщениях. Поэтому частота этих HP классифицируется как "неизвестна".
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, аллергический васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожный зуд.
Редко: крапивница, монетовидная экзема.
Частота неизвестна: ангионевротический отек (пострегистрационные данные).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Частота неизвестна: гриппоподобное состояние (пострегистрационпые данные).
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции в месте введения препарата
Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4,1% в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабовыраженными.
Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе). В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) реакции в месте введения препарата также наблюдались с большей частотой в группе пациентов, получавших алирокумаб, в сравнении с плацебо (3,8% в группе алирокумаба и 2,1% в группе плацебо).
Генерализованные аллергические реакции
Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабовыраженным и преходящим.
Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.
В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) генерализованные аллергические реакции наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения, получавших алирокумаб и плацебо (7,9% в группе алирокумаба и 7,8% в группе плацебо). Различий в частоте развития кожного зуда не наблюдалось.
Исследование с использованием режима дозирования 300 мг 1 раз каждые 4 недели
Профиль безопасности у пациентов, получавших режим дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели, был аналогичен профилю безопасности с использованием режима дозирования каждые 2 недели, за исключением более высокой частоты развития реакций в местах инъекции. Реакции в месте инъекции препарата были зарегистрированы с частотой 16,6% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 7,9% в группе плацебо. Частота прекращения применения препарата из-за реакций в месте инъекции составляла 0,7% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 0% в группе плацебо.
Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез
Профиль безопасности у пациентов, которые получали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг каждые 2 недели, и пациентов, которым проводился ЛПНП-аферез, был сходен с профилем безопасности, описанным в клинических исследованиях при использовании схемы с введением препарата каждые 2 недели у пациентов, которым не проводился ЛПНП-аферез.
Низкие значения ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0,65 ммоль/л])
Во всех клинических исследованиях базовая гиполипидемическая терапия не могла быть скорректирована согласно дизайну исследования. Процент пациентов, достигших значений ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0,65 ммоль/л]), зависел как от исходного значения ХС-ЛПНП, так и от дозы алирокумаба.
Несмотря на то, что в исследованиях алирокумаба не было отмечено каких-либо неблагоприятных последствий достижения очень низких значений ХС-ЛПНП, долгосрочная безопасность этого события неизвестна. В опубликованных генетических, а также в клинических и наблюдательных исследованиях гиполипидемической терапии достижение более низких значений ХС-ЛПНП было ассоциировано с увеличением частоты впервые выявленного сахарного диабета.
Иммуногенность / антитела к алирокумабу
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES у 5,5% пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, после начала лечения отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 1,6% в группе пациентов, получавших плацебо. У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА. Персистирующие АА наблюдались у 0,7% пациентов, получавших алирокумаб и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. Нейтрализующие антитела наблюдались у 0,5% пациентов в группе алирокумаба и <0,1% в группе плацебо.
АА, включая нейтрализующие антитела, регистрировались в низких титрах и не имели клинически значимого влияния на эффективность и безопасность алирокумаба, за исключением более высокой частоты реакций в месте введения препарата у пациентов с АА в сравнении с пациентами без АА (7,5% vs 3,6%). Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии АА неизвестны.
В объединенных данных 10 исследований (включая исследования с плацебо-контролем и активным контролем), в которых пациенты получали лечение алирокумабом в дозах 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, а также в отдельных клинических исследованиях с режимом дозирования 75 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели (включая некоторых пациентов с коррекцией дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели), частота образования АА и нейтрализующих антител была сопоставима с той, которая наблюдалась в исследовании ODYSSEY OUTCOMES и описана выше.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.
- Почечная недостаточность тяжелой степени.
- Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Аллергические реакции
В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакциях, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.
В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии ангионевротического отека (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Влияние на фертильность
Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Пожилые пациенты
Данные о применении алирокумаба у пациентов старше 75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте > 65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте > 75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел "С осторожностью").
Печеночная недостаточность
Исследований алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. раздел "С осторожностью").
До начала терапии препаратом Пралуэнт необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемиии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).
Препарат вводят подкожно.
Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг 1 раз каждые 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации ХС-ЛПНП (> 60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели (ежемесячно).
Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения ХС-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4-8 недель после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы.
При необходимости дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП у пациентов, которым препарат Пралуэнт назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели.
В случае пропуска очередного введения препарата, пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.
Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез
Препарат Пралуэнт может применяться у пациентов, которым проводится ЛПНП-аферез, независимо от времени и частоты проведения процедуры.
Рекомендуемая доза - 150 мг каждые 2 недели. Концентрации ХС-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется (см. раздел "Особые указания").
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.
Масса тела
Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.
Правила введения препарата
Препарат Пралуэнт применяют в виде подкожных инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.
Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.
При назначении дозы 300 мг препарат вводят в виде двух инъекций по 150 мг в разные места.
Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.
Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.
Правила обращения с препаратом
Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать.
Не подвергать воздействию высоких температур. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25 °С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован.
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели.
Беременность
Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин. Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер. Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека. В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в том числе иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Влияние алирокумаба на другие лекарственные средства
Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp) и ОАТР (белок транспортер органических анионов).
Влияние других лекарственных средств на алирокумаб
Статины и другая липид-модифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9 - белка, являющегося мишенью алирокумаба. Это приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели.
Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
