Показания к применениюЛечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, тенофовиру или эмтрицитабину.
- Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
- Детский возраст до 12 лет;
- Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин);
- Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью);
- Период грудного вскармливания;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами:
- Препараты, содержащие монокомпоненты рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина;
- ННИОТ;
- Противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- Противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин;
- Ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
- Глюкокортикостероидные препараты системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);
- Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
- Диданозин;
- Аналоги цитидина (ламивудин);
- Адефовира дипивоксил;
- Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин) или вскоре после их отмены.
Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%).
Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (?1/10);
Часто (?1/100-<1/10);
Нечасто (? 1 /1000-< 1 /100);
Редко (? 1 /10000-< 1 /1000);
Очень редко (< 1 /10000), включая единичные случаи.
Частота | Эмтрицитабин | Рилпивирина гидрохлорид | Тенофовир дизопроксил фумарат |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: |
Часто: | Нейтропения | Снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов | |
Нечасто: | Анемия 2 | | |
Нарушения со стороны иммунной системы: |
Часто: | Аллергические реакции | | |
Нечасто: | | Синдром восстановления иммунитета | |
Нарушения обмена веществ и питания |
Очень часто: | | Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (натощак) | Гипофосфатемия1 |
Часто: | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | Снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов | |
Нечасто: | | | Гипокалиемия1 |
Редко: | | | Лактат-ацидоз |
Нарушения психики: |
Очень часто: | Бессонница, необычные сновидения | Депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение |
|
Нарушения со стороны нервной системы: |
Очень часто: | Головная боль | Головная боль, головокружение | Головокружение |
Часто: | Головокружение | Сонливость | Головная боль |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: |
Очень часто: | Диарея, тошнота | Тошнота, повышение активности панкреатической амилазы | Диарея, рвота, тошнота |
Часто: | Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия | Боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту | Боль в животе, вздутие живота, метеоризм |
Нечасто: | | | Панкреатит |
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: |
Очень часто: | | Повышение активности трансаминаз (ACT и/или АЛТ) | |
Часто: | Повышение активности аспартатаминотрансферазы в сыворотке (ACT) и/или повышение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке (АЛТ), гипербилирубинемия | Повышение концентрации билирубина | Повышение активности трансаминаз (ACT и/или АЛТ) |
Редко: | | | Жировая инфильтрация печени, гепатит |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: |
Очень часто: | | | Сыпь |
Часто: | Везикулобулезная сыпь, пустулезная сыпь макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 | Сыпь | |
Нечасто: | Ангионевротический отек3 | | |
Редко: | | | Ангионевротический отек3 |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Очень часто: | Повышение активности креатинкиназы | | |
Нечасто: | | | Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 |
Редко: | | | Остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)1,3, миопатия1 |
Нарушение функции почек и мочевыводящих путей: |
Нечасто: | | | Повышение концентрации креатинина, протеинурия |
Редко: | | | Почечная недостаточность(острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет |
Нарушения oбщего состояния и реакции в месте применения: |
Очень часто: | | | Астения |
Часто: | Боль, астения | Усталость | |
1 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.
3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (n=1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (n=7319).
Отклонение от нормы лабораторных показателей
Липиды
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 5 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови
В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон: от 0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.
Концентрация кортизола в сыворотке крови
В ходе клинических исследований III фазы через 96 недель терапии рилпивирином среднее уменьшение концентрации кортизола в крови составило 19,1 (от 30,85 до 7,37) ммоль/л. Кроме того, концентрация кортизола при стимулировании его выработки адренокортикотропным гормоном в группе рилпивирина была меньше (18,4±8,36 ммоль/л), чем в группе эфавиренза (54,1 ±7,24 ммоль/л).
В группе рилпивирина среднее значение базальной концентрации кортизола и концентрации кортизола при стимулировании его выработки адренокортикотропным гормоном находились в пределах нормы. Описанные изменения не являлись клинически значимыми. Клинические признаки и/или симптомы дисфункции надпочечников или половых желез отсутствовали.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин может вызывать повреждение почек, необходимо проводить мониторинг функции почек. Проксимальная ренальная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после отмены тенофовира. Однако у некоторых пациентов, несмотря на отмену тенофовира, концентрация креатинина в крови полностью не восстанавливалась. У пациентов с риском возникновения почечной недостаточности (например, у пациентов с почечными факторами риска в анамнезе, с ВИЧ инфекцией или у пациентов, одновременно принимающих нефротоксичные препараты) существует повышенная степень риска неполного восстановления почечной функции после отмены тенофовира.
Взаимодействие с диданозином
Противопоказано совместное применение рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом.
Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также отмечались аутоиммунные реакции (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз
Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.
Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени
При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения
Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина.
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ/ ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции.
Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не изучался у пациентов в возрасте старше 65 лет. Так как у пожилых пациентов часто отмечается снижение функции почек, то следует соблюдать осторожность при назначении рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина таким пациентам.
Дети
Профиль безопасности рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина при применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставим с таковым у взрослых.
В исследованиях применения эмтрицитабина у детей, дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдаемым у взрослых пациентов, часто наблюдалась анемия и очень часто - гиперпигментация.
Побочные действия, выявленные в пострегистрационном периоде
В пострегистрационном периоде применения рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина были выявлены некоторые дополнительные побочные действия. Так как сведения о данных побочных действиях были получены на добровольной основе и размер популяции неизвестен, то оценить их частоту невозможно.
Нарушения обмена веществ и питания: увеличение массы тела.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: в пострегистрационном периоде отмечались серьезные кожные реакции с системными проявлениями, включая различные виды сыпи, сопровождаемые лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышением значений функциональных проб печени и/или эозинофилией.
- Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
- Возраст старше 65 лет;
- Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин);
- Одновременное применение с:
- Препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт";
- Блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов;
- Антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция);
- Ингибиторами изоферментов Р450;
- Субстратами Р-гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).
Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.
Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством, рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина пациентам, ранее не получавшим терапию.
У участников исследования, получавших эмтрицигабин+тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабинтенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.
В связи с этим применение рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.
Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин следует проанализировать генотипическую устойчивость.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг один раз в день), сопровождается удлинением интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ). Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг один раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не следует применять совместно с рилпивирином, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приеме с рифабутином).
Совместное назначение комбинации рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина и диданозина
Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом.
Нарушение функции почек
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Рилгшвирин+тенофовир+эмтрицитабин не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены.
При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения рилпивирином+тенофовиром+эмтрицитабином, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 недели и через 3 месяца после начала применения препарата, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.
Если у какого-либо пациента, получающего рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.
Влияние на костную ткань
С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.
Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у пациентов получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.
Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С
У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.
Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ- инфекции.
При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов. Безопасность и эффективность рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.
При отмене рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.
Заболевания печени
Безопасность и эффективность рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У пациентов с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата.
Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида.
Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется.
Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина.
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан для назначения пациентам с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.
Лактат-ацидоз
При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены пациенты с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.
Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.
Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.
Митохондриальные нарушения
Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызыватьin vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлакгатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер.
Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными.
Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета
К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.
Пожилые пациенты
Применение рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.
Контрацепция у мужчин и женщин
Во время приема рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина должны применяться эффективные средства контрацепции.
Репродуктивная функция
Не имеется данных о влиянии рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина на фертильность у людей.
Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.
Внутрь.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг:
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 4 часов после приема рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка. Если у пациента возникла рвота более чем через 4 часа после приема рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин, нет необходимости в приеме еще одной таблетки до времени получения следующей плановой дозы препарата.
Коррекция дозы
В случае необходимости совместного применения рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина и рифабугина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Применение рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет. Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек
Лечение рилпивирином+тенофовиром+эмтрицитабином вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования комбинированного рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина один раз в день у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата.
Нарушение функции печени
Имеется ограниченная информация относительно использования рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина. Тем не менее комбинированный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
Применение рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.
Дети (в возрасте менее 12 лет)
Безопасность и эффективность применения рилпивирина+тенофовира+эмтрицитабина у детей в возрасте менее 12 лет и у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.
При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).
Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления, не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.
Беременность
Не имеется клинических данных об использовании комбинированного препарата у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинированного препарата), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту.
Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.
Рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин.
Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется.
Не имеется достаточных данных о влиянии монокомпонентов препарата на новорожденных/детей. Поэтому комбинированный препарат не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
