Показания к применениюЛечение хронического гепатита С (ХГС) генотипа 1 у взрослых пациентов в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.
- Пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано;
- при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии (ритонавир, пэгинтерферон альфа, рибавирин, даклатасвир) следует учитывать противопоказания к применению данных препаратов;
- повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;
- беременность или период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
- тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);
- печеночная недостаточность;
- предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата Арланса®);
- детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Препарат Арланса® применяется только в составе комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, до начала лечения.
Данные по безопасности в ходе лечения препаратом Арланса® в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, представлены ниже. Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).
Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром. пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция, бартолинит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто: гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны психики:
нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, дисгевзия; нечасто: сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: глазная боль.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто: тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: кашель; нечасто: тахипноэ.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота; нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия, диарея.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто: гипербилирубинемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная);
нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечнойи соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия; нечасто: боль в спине, боль в конечности.
Нарушения со стороны почек имочевыводящих путей:
нечасто: гемаглобинурия, протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в местевведения:
очень часто: астения;
часто: гриппоподобное состояние, пирексия, утомляемость;
нечасто: гипертермия, боль, озноб.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто: снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов;
часто: снижение массы тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов;
нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение температуры тела.
Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: грипп, инфекция дыхательных путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, лимфоаденопатия, базофилия, лимфоцитоз, тромбоцитоз, ретикулоцитоз, моноцитоз.
Нарушения со стороны психики:
часто: бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, дисгевзия, сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны сосудов:
часто: тромбофлебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: боль в ротоглотке, риноррея.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота, рвота, сухость в полости рта, размягчение стула.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: папулёзная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: гипертермия, астения.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: снижение уровня гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.
- Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT;
- нейтропения, анемия;
- у пациентов, принимающих антикоагулянтные средства непрямого действия.
Женщинам детородного возраста, получающим лечение препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).
Препарат Арланса® не применяется в виде монотерапии.
Препарат Арланса® применяется только в комбинации с другими лекарственными препаратами, указанными в разделе "Способ применения и дозы".
Перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.
Особые указания, описанные для лекарственных средств, назначаемых в комбинации, должны учитываться во время терапии с препаратом Арланса®.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших препарат Арланса® и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии препаратом Арланса® и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались.
Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 4-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин.
Снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы в группе терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином отмечалось значительно чаще на протяжении всего периода терапии, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата. На сегодняшний день отсутствуют данные по применению нарлапревира у пациентов с коинфекцией вирусных гепатитов В и С. Тем не менее, следует иметь в виду, что элиминация вируса гепатита С (ВГС) в процессе лечения может приводить к повышению репликативной активности вируса гепатита В (ВГВ) и переходу гепатита В в активную фазу. До начала комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С препаратом Арланса® пациент должен быть обследован на наличие хронической, латентной или перенесенной ВГВ-инфекции с определением серологических маркеров: HBsAg, анти-НВс, анти-HBs и ДНК ВГВ. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ следует проводить мониторинг вирусной нагрузки ВГВ до начала комбинированной терапии с препаратом Арланса®, во время лечения и после его окончания.
Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, следует учитывать, что низкие дозы ритонавира могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с ко-инфекцией
ИЧ/ВГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. Пациентам с коинфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано. При ко-инфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственные взаимодействия.
Применение препарата Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром Эффективность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром у пациентов с ВГС генотипа lb, у которых до начала лечения выявлялись ассоциированные с резистентностью замены аминокислот в участке NS5A вируса гепатита С в положениях L31 или Y93, не изучалась. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения ассоциированных с резистентностью замен аминокислот в участке NS5A ВГС в положениях L31 или Y93 (полиморфизмов) до начала терапии. Необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии в случае выявления у пациента исходных NS5A полиморфизмов вируса гепатита С в положениях L31 или Y93, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.
Препарат Арланса® необходимо применять только в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, и под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии гепатита С. Рекомендуемая доза препарата Арланса® 200 мг (2 таблетки) внутрь 1 раз в сутки.
Препарат Арланса® следует принимать с ритонавиром (100 мг) один раз в день во время еды в одно и то же время.
Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С генотипа 1
Группа пациентов | Продолжительностьтерапии |
Пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие или получавшие противовирусную терапию1 | 12 недель терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительно 12 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Общая продолжительность лечения составляет 24 недели. |
1 Пациенты, ранее получавшие терапию, включают пациентов с рецидивом или неэффективностью (включая отсутствие ответа или частичный ответ) предшествовавшей терапии интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него.
Выбор лекарственной формы и режима применения пэгинтерферона альфа и рибавирина должен осуществляться лечащим врачом.
Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С генотипа 1
Группа пациентов | Продолжительностьтерапии |
Пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие противовирусную терапию | 12 недель терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром. Даклатасвир в дозе 60 мг применяется совместно с нарлапревиром и ритонавиром один раз в сутки. |
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС
Следует выполнять рекомендации, указанные в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".
Отмена терапии
Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
- При развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ?1 log10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела
обнаружения).
- При сывороточном уровне РНК вируса гепатита С ?100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа.
- При наступлении беременности пациентки, получающей лечение препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром.
- При развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).
Коррекция дозы или приостановление терапии
Снижение дозы препарата Арланса® и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии препаратом Арланса® по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, или даклатасвиром и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней.
При этом явления токсичности препарата не наблюдались.
Данные по передозировке препаратом Арланса® отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.
Комбинация препарата Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Препарат Арланса® в исследованиях invivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением препарата Арланса®, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром и в течение 5 недель после его завершения.
Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
Было показано, что прием препарата Арланса® в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, Арланса® в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому препарат Арланса® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
При ко-инфекции ВИЧ/ВГС необходимо учитывать лекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира. В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между нарлапревиром и другими лекарственными препаратами (представлены отношения геометрических средних значений фармакокинетических параметров, вычисленные с помощью дисперсионного анализа ANOVA, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом "?", снижение - "?", отсутствие изменений - "?", если взаимодействие не оценивалось - "н/о").
Лекарственный препарат, применяемый совместно с нарлапревиром | Доза лекарственного препарата, применяемого совместно с нарлапревиром | Лекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокинетических параметров | Cmax | AUC | Cmin |
Антиретровирусные препараты - ингибиторы интегразы |
Ралтегравир1 | 400 мг 2 раза в сутки | Нарлапревир в комбинации с ритонавиром | ? 0,98 (0,80-1,19) | ? 0,93 (0,82-1,07) | ? 0,94 (0,83-1,06) |
ралтегравир | ? 0,86 (0,64-1,17) | ? 0,91 (0,70-1,18) | ? 0,66 (0,50-0,87) |
При одновременном применении нарлапревира в комбинации с ритонавиром с ралтегравиром коррекция дозы препаратов не требуется. |
Долутегравир | Взаимодействие не изучалось. Совместное применение нарлапревира с долутегравиром предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема нарлапревира с долутегравиром коррекции дозы этих препаратов не требуется. |
Антиретровирусные препараты - нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы |
Тенофовира дизопроксила фумарат1 | 300 мг 1 раз в сутки | нарлапревир в комбинации с ритонавиром | ? 1,02 (0,90-1,15) | ? 1,04 (0,93-1,17) | ? 1,05 (0,90-1,23) |
тенофовир | ? 1,31 (1,17-1,47) | ? 1,08 (1,02-1,14) | ? 1,05 (0,99-1,11) |
При одновременном применении нарлапревира в комбинации с ритонавиром с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекция дозы препаратов не требуется. |
Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, зидовудин) | Взаимодействие не изучалось. При совместном применении нарлапревира с этими препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и нарлапревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекция дозы нарлапревира в случае совместного применения с данными препаратами не требуется. |
[1] Взаимодействие между нарлапревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.
Поскольку препарат Арланса® применяется в составе комбинированной терапии, следует ознакомиться с возможными лекарственными взаимодействиями с каждым из компонентов терапии.
Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие комбинации нарлапревира и ритонавира с лекарственными препаратами комбинированной терапии, которая использует ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя, не изучались.
Сообщалось о потенциальных колебаниях значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (антикоагулянтные средства непрямого действия, например варфарин или аценокумарол) и препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С. Взаимодействие между нарлапревиром и антикоагулянтными средствами непрямого действия не изучалось.
У пациентов, получающих терапию с нарлапревиром и антагонисты витамина К, рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии препаратом Арланса®, ритонавиром. пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.
