Показания к применениюОсложнения со стороны костной ткани
Профилактика осложнений со стороны костной ткани (патологические переломы, облучение кости, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на кости) у взрослых с солидными опухолями, метастазирующими в кость.
Гигантоклеточная опухоль кости
Лечение гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом (см. раздел "Клиническая эффективность")
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Тяжелая нелеченная гипокальциемия.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст до 18 лет (по показанию - профилактика осложнений со стороны костной ткани).
Дети до 12 лет и с несформировавшимся скелетом (по показанию - лечение гигантоклеточной опухоли кости).
Эксджива® не рекомендована к применению в педиатрии, при костных метастазах солидных опухолей для профилактики осложнений со стороны костной ткани, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе. В экспериментальных исследованиях на животных ингибирование RANK/RANKL приводило к торможению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Таким образом, применение деносумаба у детей с открытыми пластинами роста может приводить к нарушению роста кости и открытым пластинам роста и нарушению прорезывания зубов.
Данные, полученные при контролируемом применении в клинических исследованиях и при применении в рутинной клинической практике, перечислены по классам систем органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения определена следующим образом:
Очень часто - ?1/10
Часто - ?1/100 и <1/10
Нечасто - ?1/1000 и <1/100
Редко - ?1/10000 и <1/1000
Очень редко - <1/10000
В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.
Класс системы органов | Частота | Нежелательная реакция |
Инфекции и инвазии | Нечасто | Воспаление подкожной клетчатки |
Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто | Реакции гиперчувствительности1 |
Редко | Анафилактические реакции1 |
Нарушения метаболизма и электролитного обмена | Часто | Гипокальциемия1 |
Часто | Гипофосфатемия |
Кожа и подкожные ткани | Часто | Гипергидроз |
Нарушения со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Диарея |
Очень часто | Тошнота |
Часто | Выпадение зубов |
Респираторные, торакальные нарушения и нарушения со стороны средостения | Очень часто | Одышка |
Очень часто | Кашель |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Остеонекроз челюсти1 |
Редко | Атипичный перелом бедренной кости1 |
Общие нарушения и изменения в месте введения | Очень часто | Утомляемость |
Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль |
1 см. раздел "Особые указания".
Гипокальциемия
В клинических исследованиях у пациентов с опухолями, метастазирующими в кость, гипокальциемия чаще отмечалась в группе препарата Эксджива® (9,6%) чем в группе активного сравнения (5,0%).
Снижение сывороточных концентраций кальция 3-й степени наблюдались у 2,5% пациентов в группе препарата Эксджива® и у 1,2% пациентов в группе препарата активного сравнения. Снижение сывороточных концентраций кальция 4 степени отмечалось у 0,6% пациентов и у 0,2% пациентов в группе активного контроля.
При применении в рутинной клинической практике сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом).
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
В трех клинических исследованиях 3 фазы с активным контролем у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением кости, ОНЧ был подтвержден у 1,8% пациентов в группе Эксджива® (медиана экспозиции 12,0 месяцев; диапазон 0,1-40,5) и у 1,3% пациентов в группе активного контроля. Исследования у пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали фазу открытого продолжения лечения Эксджива® (медиана общей экспозиции - 14,9 месяцев; диапазон 0,1-67,2) (см раздел "Клиническая эффективность"). Откорректированная по количеству пациенто-лет частота возникновения подтвержденного ОНЧ составляла 1,1% во время первого года лечения, и 4,1% в последующие. Медиана до возникновения ОНЧ составляла 20,6 месяцев (диапазон: 4-53).
Атипичные переломы бедренной кости
При применении Эксджива® сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости.
Реакции гиперчувствительности
Гиперчувствительность, включая анафилактические реакции.
Костно-мышечная боль
Костно-мышечная боль, включая тяжелой степени.
Гипокальциемия
Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата, при отсутствии гипокальциемии. Гипокальциемия может возникнуть во время лечения препаратом Эксджива®. Мониторинг концентрации кальция рекомендуется на протяжении лечения Эксджива®, особенно в первые недели после начала терапии. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. При применении в рутинной клинической практике сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. раздел "Побочное действие"). При возникновении гипокальциемии во время лечения, рекомендуются дополнительные краткосрочные добавки кальция при необходимости (см. раздел "Способ применения и дозы - Применение у отдельных групп пациентов").
Инфекции кожи и придатков
У пациентов, получающих деносумаб, чаще отмечались инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требовавшие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0,9%) чем группы сравнения (0,7%) (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
ОНЧ наблюдался у пациентов, получавших деносумаб. В клинических исследованиях частота возникновения ОНЧ была более высокой при большей продолжительности экспозиции (см. раздел "Побочное действие"). Недостаточная гигиена полости рта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов), антиангиогенное лечение, инфекции десен или полости рта, являлись факторами риска развития ОНЧ у пациентов, получающих препарат Эксджива® в клинических исследованиях.
Рекомендуется осмотр полости рта и профилактический осмотр у стоматолога перед началом терапии Эксджива®, особенно у пациентов группы риска развития остеонекроза челюсти. Адекватная гигиена полости рта должна поддерживаться на протяжении всего периода лечения препаратом Эксджива®. Во время лечения следует избегать инвазивных стоматологических процедур. При необходимости таких процедур, решение по плану лечения каждого пациента должно приниматься совместно с лечащим врачом на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Пациенты с ОНЧ, развившимся во время применения препарата Эксджива®, должны получать адекватное стоматологическое лечение. У пациентов с ОНЧ, развившимся во время применения препарата Эксджива®, может быть принято решение о временном прекращении лечения до разрешения состояния, на основании индивидуальной оценки соотношения риск/польза. Необходима индивидуальная оценка соотношения польза/риск перед назначением препарата Эксджива® пациентам с неустранимыми факторами риска развития остеонекроза челюсти и для пациентов, у которых остеонекроз челюсти развился во время применения препарата.
Эксджива® содержит такое же активное вещество (деносумаб), как и Пролиа. Пациенты, получающие Пролиа, не должны принимать препарат Эксджива®.
Атипичные переломы бедренной кости
При применении Эксджива® сообщалось об атипичных переломах бедренной кости. Атипичные переломы бедренной кости - подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости - могут появляться при минимальной травме или без травмы и могут быть билатеральными. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Следует проинструктировать пациентов, получающих препарат Эксджива®, о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паху. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие трещины бедренной кости и также должно быть исследовано контралатеральное бедро.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью клинические исследования не проводились.
Предупреждение в отношениивспомогательных веществ
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять препарат Эксджива®.
Добавки кальция
Может понадобиться дополнительный кратковременный прием препаратов кальция (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты с множественной миеломой
Препарат Эксджива® не применяется для профилактики костных осложнений у пациентов с множественной миеломой.
Введение
Подкожная инъекция.
Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция в дозе не менее 500 мг и витамин D - 400 ME.
Доза
Осложнения со стороны костной ткани
Рекомендуемая доза лекарственного препарата - одна подкожная инъекция 120 мг каждые 4 недели в бедро, живот или плечо.
Гигантоклеточная опухоль кости
Рекомендуемая доза лекарственного препарата - 120 мг с нагрузочными дозами 120 мг на 8 и 15 дни лечения после введения стартовой дозы в первый месяц лечения и, далее, одна подкожная инъекция 120 мг каждые 4 недели, начиная со второго месяца лечения.
Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Отдельные группы пациентов").
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)
Безопасность и эффективность препарата Эксджива® у детей установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости.
Препарат Эксджива® не рекомендован для применения у детей, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости.
Препарат Эксджива® изучался в открытом исследовании 2 фазы, которое включало подгруппу из 10 подростков (в возрасте 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости и со сформировавшимся скелетом, что определялось как минимум по одной зрелой длинной трубчатой кости (например, по закрытию эпифизарной пластинки роста плечевой кости) и массе тела ? 45 кг (см. раздел "Показания к применению" и "Клиническая эффективность").
Почечная недостаточность
Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Отдельные группы пациентов").
В клинических исследованиях у пациентов без метастатического рака с изменяющимися степенями почечной функции (включая пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [клиренс креатинина <30 мл/мин] или находящихся на диализе), существовал большой риск развития гипокальциемии с увеличением степени почечной недостаточности и при отсутствии приема препаратов кальция. Мониторинг концентрации кальция и соответствующий прием препаратов кальция и витамина D важен для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, или находящихся на диализе (см. раздел "Особые указания").
Печеночная недостаточность
Эффективность и безопасность не изучались.
Инструкция по использованию
Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.
Не встряхивать.
Препарат рекомендуется вводить иглой для однократного применения 27-ого калибра. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры перед инъекцией. Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с национальными требованиями.
В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.
Беременность
Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности. Препарат не рекомендуется для применения у беременных женщин. Во время применения препарата Эксджива®, а также в течение 5 месяцев после прекращения лечения, женщинам рекомендуется использовать методы контрацепции для предупреждения беременности.
Деносумаб не вызывал снижения фертильности у яванских макак при экспозиции к препарату в 16 раза выше экспозиции у человека (120 мг каждые 4 недели).
В исследовании на яванских макаках не отмечено негативного воздействия на организм матери или плод в течение периода, эквивалентного первому триместру экспозиции к деносумабу на дозах, в 10 раз превышающих дозу у человека (120 мг каждые 4 недели). В этом исследовании не оценивалось формирование лимфатических узлов плода.
В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности, при экспозиции, в 12 раз превышающей таковую у человека (120 мг каждые 4 недели), наблюдалось увеличение частоты рождения мертвого плода и постнатальной смертности; аномальный рост костей при сниженной прочности кости, сниженный гемопоэз и нарушение формирования зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение роста новорожденного. Не отмечено негативного воздействия на организм матери до родов; редко у матери наблюдались нежелательные реакции во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.
Эксперименты на животных показали, что отсутствие RANKL может влиять на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.
Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.
В клинических исследованиях препарат вводили одновременно со стандартной антинеопластической терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты.
Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызвало изменений фармакокинетики/фармакодинамики деносумаба, равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфантов.
Фармацевтическая несовместимость
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Исследований влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводилось.
