Показания к применениюЛеветирацетам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсии.
В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:
- парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет.
- миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет.
- первично-генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Гиперчувствительность к леветирацетаму или производным пирролидона, другим компонентам препарата.
Детский возраст до 6 лет.
Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция, этот препарат принимать не следует.
Резюме по профилю безопасности
Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов - 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей) и одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии).
Табличные данные о нежелательных реакциях
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного мониторинга (у взрослых, подростков и детей старше 1 -го месяца), представлены в таблице по системно-органным классам и частоте. Градация частоты: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Системно-органный класс MedDRA | Категория частоты |
Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
Инфекции и инвазии | Назофарингит | | | Инфекции |
Со стороны крови и лимфатической системы | | | Тромбоцитопения, лейкопения | Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз |
Со стороны иммунной системы | | | | Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) |
Нарушения метаболизма и питания | | Анорексия | Снижение или повышение массы тела | Гипонатриемия |
Психические нарушения | | Депрессия, враждебность/ агрессия, бессонница, нервозность/ раздражительность | Суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, нарушение поведения, галлюцинации, злоба, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/ изменения настроения, ажитация | Состоявшийся суицид, расстройство личности, нарушение мышления |
Со стороны нервной системы | Сонливость, головная боль | Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор | Амнезия, нарушение памяти, нарушение координации движений или атаксия, парестезия, расстройство внимания | Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия |
Со стороны органа зрения | | | Диплопия, нарушение зрения | |
Со стороны органа слуха и равновесия | | Вертиго | | |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Кашель | | |
Со стороны желудочно- кишечного тракта | | Боли в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота | | Панкреатит |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | Нарушение функциональных проб печени | Печеночная не достаточность, гепатит |
Со стороны кожи и подкожных тканей | | Сыпь | Алопеция, экзема, зуд | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема |
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной тканей | | | Мышечная слабость, миалгия | |
Общие расстройства и расстройства в месте введения | | Астения/ утомляемость | | |
Травмы, отравления и осложнения процедур | | | Травма | |
Описание отдельных нежелательных реакций
При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.
В некоторых случаях алопеция подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.
У некоторых пациентов с панцитопенией выявлялось угнетение костного мозга.
Дети
В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований леветирацетама проводилось лечение 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет, 60 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований проводилось лечение 645 пациентов в возрасте 4-16 лет, 233 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. Для обоих возрастных диапазонов дополнительно имеются данные по пострегистрационному опыту применения леветирацетама.
Профиль нежелательных явлений леветирацетама, в целом, не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2%), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации движений (часто, 3,3%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности.
Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности с использованием дизайна не меньшей безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале "Внимание и Память Лейтер-Р" (Leiter-R Attention and Memory), шкале "Комплексное Наблюдение за Памятью" (Memory Screen Composite) у пациентов, подвергнутых анализу "по протоколу". Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента - Опросника поведения детей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
После государственной регистрации лекарственного препарата очень важно сообщать о его подозреваемых нежелательных реакциях. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в Росздравнадзор.
Отмена терапии
Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2-4 недели; у детей старше 6 месяцев с массой тела менее 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели; у детей младше 6 месяцев снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 7 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели.
Почечная недостаточность
Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Суицид
У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.
В связи с вышеизложенным необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.
Дети
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет.
По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно.
Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве противосудорожного средства у детей младше одного года с эпилепсией изучена недостаточно. В рамках клинических исследований препарат принимали лишь 35 младенцев в возрасте до года с парциальными судорогами, из них лишь 13 было менее 6 месяцев.
Режим дозирования
Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет
Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, которую необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг два раза в сутки.
Вспомогательная терапия у взрослых (18 лет и старше) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более
Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2-4 недели.
Особые группы пациентов
Пожилые (65 лет и старше)
У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек необходима коррекция дозы (см. ниже "Почечная недостаточность").
Почечная недостаточность
В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально. Чтобы воспользоваться таблицей коррекции дозы, необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин.
КК в мл/мин можно определить, используя величину сывороточной концентрации креатинина (мг/дл) по следующей формуле (для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более):
КК (мл/мин) = [(140 - возраст, годы) х масса тела, кг / 72 х концентрация креатинина в плазме, мг/дл] х (0,85 для женщин)
Затем вводится поправка на площадь поверхности тела (ППТ) следующим образом:
КК (мл/мин/1,73 м2) = [КК, мл/мин / ППТ пациента, м2] х 1,73
Коррекция дозы у взрослых и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых превышает 50 кг:
Группа | Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) | Доза и частота приема |
Норма | >80 | 500-1500 мг 2 раза в сутки |
Легкая | 50-79 | 500-1000 мг 2 раза в сутки |
Средней степени | 30-49 | 250-750 мг 2 раза в сутки |
Тяжелая | <30 | 250-500 мг 2 раза в сутки |
Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1) | | 500-1000 мг 1 раз в сутки (2) |
(1) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 750 мг.
(2) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 250-500 мг.
В связи с тем, что клиренс леветирацетама зависит от функции почек, детям с почечной недостаточностью его дозу подбирают в зависимости от КК. Настоящие рекомендации основаны на исследованиях у взрослых пациентов.
КК в мл/мин/1,73 м2 у детей и подростков можно оценить по плазменной концентрации креатинина (в мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):
КК (мл/мин/1,73 м2) = рост (см) х ks/ концентрация креатинина в плазме (мг/дл),
где ks=0,45 для детей до 1 года; 0,55 - для детей 1-13 лет и подростков женского пола; 0,7 - подростков мужского пола.
Коррекция дозы у детей и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых меньше 50 кг:
Группа | КК (мл/мин/1,73 м2) | Доза и частота приема |
1-6 месяцев | От 6 месяцев |
Норма | >80 | 7-21 мг/кг (0,07-0,21 мл/кг) 2 раза в сутки | 10-30 мг/кг (0,1-0,3 мл/кг) 2 раза в сутки |
Легкая | 50-79 | 7-14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) 2 раза в сутки | 10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) 2 раза в сутки |
Средней степени | 30-49 | 3,5-10 мг/кг (0,035-0,105 мл/кг) 2 раза в сутки | 5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 раза в сутки |
Тяжелая | <30 | 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг) 2 раза в сутки | 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг) 2 раза в сутки |
Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1) | | 7-14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) 1 раз в сутки(2) (4) | 10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) 1 раз в сутки(3) (5) |
(1) При дозах, меньше 250 мг, и у пациентов, не способных проглатывать таблетки, применяется раствор для приема внутрь.
(2) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).
(3) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы, равной 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
(4) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).
(5) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы, равной 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью величина КК может вводить в заблуждение о степени почечной недостаточности.
Поэтому при КК <60 мл/мин/1,73 м2 следует снизить поддерживающую дозу препарата на 50 %.
Дети
Препарат назначают в наиболее удобной лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела и необходимой дозы.
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Таким пациентам препарат рекомендуется назначать в лекарственной форме раствор для приема внутрь. К тому же имеющиеся дозировки таблеток не предназначены для начального подбора дозы у детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, не способным проглатывать таблетки, а также при необходимости приема дозы, меньше 250 мг. Во всех указанных случаях рекомендуется применять раствор для приема внутрь.
Монотерапия
Эффективность и безопасность леветирацетама у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена.
Данные отсутствуют.
Вспомогательная терапия у детей 6-23 месяцев, 2-11 лет и подростков (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг
У детей в возрасте младше 6 лет рекомендуется применять раствор для приема внутрь. Начальная доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу допускается повышать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать с шагом 10 мг/кг два раза в сутки каждые две недели. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу. Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых.
Рекомендуемые дозы у детей старше 6 месяцев:
Масса тела | Начальная доза: 10 мг/кг 2 раза в сутки | Максимальная доза: 30 мг/кг 2 раза в сутки |
6 кг(1) | 60 мг (0,6 мл) 2 раза в сутки | 180 мг (1,8 мл) 2 раза в сутки |
10 кг(1) | 100 мг (1 мл) 2 раза в сутки | 300 мг (3 мл) 2 раза в сутки |
15 кг(1) | 150 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки | 450 мг (4,5 мл) 2 раза в сутки |
20 кг(1) | 200 мг (2 мл) 2 раза в сутки | 600 мг (6 мл) 2 раза в сутки |
25 кг(1) | 250 мг 2 раза в сутки | 750 мг 2 раза в сутки |
От 50 кг(2) | 500 мг 2 раза в сутки | 1500 мг 2 раза в сутки |
(1) Детям с массой тела 25 кг и менее рекомендуется назначать препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь, 100 мг/мл
(2) Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых.
Вспомогательная терапия у детей в возрасте 1-6 месяцев
Препарат применяется в лекарственной форме "раствор для приема внутрь".
Способ применения
Внутрь, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи. Суточная доза делится на два равных приема.
Симптомы
При передозировке леветирацетамом отмечались сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома.
Лечение
После острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Антидот леветирацетама не найден. Лечение является симптоматическим, может включать применение гемодиализа. Диализирующая активность в отношении леветирацетама равна 60%, в отношении основного метаболита - 74%.
Беременность
В пострегистрационных данных нескольких проспективных регистров беременностей описаны исходы у более чем 1000 женщин, получавших монотерапию леветирацетамом в I триместре беременности. Эти данные, в целом, не свидетельствуют о существенном повышении риска грубых врожденных аномалий, тем не менее, тератогенный риск полностью не исключается. По сравнению с монотерапией терапия несколькими противосудорожными лекарственными препаратами ассоциирована с повышенным риском врожденных аномалий, в связи с чем рекомендуется проводить монотерапию. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности.
В отсутствие веских оснований леветирацетам не следует применять во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не применяющих надежные методы контрацепции.
Подобно другим противосудорожным лекарственным препаратам, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности отмечается снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в течение III триместра (до 60% от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). За беременными, принимающими леветирацетам, следует установить надлежащее наблюдение. Отмена противосудорожной терапии может привести к обострению заболевания, что может негативным образом сказаться на состоянии матери и плода.
Период грудного вскармливания
Леветирацетам проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.
Однако если терапию леветирацетамом следует продолжить во время грудного вскармливания, следует соотнести ожидаемую пользу и возможный риск лечения и важность грудного вскармливания.
Фертильность
В исследованиях на животных влияния на фертильность не обнаружено. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.
Противосудорожные средства
Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных лекарственных препаратов: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона, - а эти противосудорожные лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.
Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные лекарственные препараты - индукторы микросомальных ферментов печени, - повышается на 20%. Коррекции дозы не требуется.
Пробенецид
Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация основного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные препараты, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные препараты, сульфонамиды и метотрексат, не известно.
Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия
Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся. Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина, протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама.
Антациды
Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.
Слабительные средства
Имеются единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном его приеме вместе с осмотическим слабительным средством макроголом. В связи с этим макрогол не следует принимать за один час до и после приема леветирацетама.
Пища и алкоголь
Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что эти симптомы не оказывают на них значимого влияния.
