Показания к применению- Распространенный гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы (клетки которого имеют рецепторы к гормонам) у женщин в постменопаузе (в качестве адъювантной терапии).
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет (в качестве продленной адъювантной терапии).
- Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
- Гиперчувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
- Пременопауза.
- Детский и подростковый возраст до 18 лет.
- Эндокринный статус характерный для репродуктивного периода.
Побочные реакции в большинстве случаев слабо или умеренно выражены и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Частота побочных эффектов: возникающие очень часто - 1 из 10 назначений (> 10 % пациентов), часто - 1/100 назначений (> 1 % и < 10 %), нечасто - 1/1000 назначений (> 0,1 % и < 1 %), редко - 1/10000 назначений (> 0,01 % и < 0,1 %), очень редко - 1/10000 назначений (< 0,01 %).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, чувство хронической усталости (астения); нечасто - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, нарушение мозгового кровообращения, депрессия, парестезия, синдром запястного канала.
Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда. сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы:часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия, повышение аппетита; нечасто - боли в животе, стоматит, ощущение сухости во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, везикулярная и псориазоподобная сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - сухость влагалища, боль в молочных железах, вагинальное кровотечение, лейкорея, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.
Аллергические реакции: часто - кожная сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулезная), нечасто - кожный зуд, крапивница, анафилактические реакции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боли в опухолевых очагах.
Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (приливы); часто - периферические отеки, повышение массы тела, гиперхолестеринемия; нечасто - снижение массы тела, усиление потоотделения, генерализованные отеки, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
- Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени и почек должны находиться под постоянным наблюдением.
Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону). Во время терапии препаратом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Так как препарат применяется только у пациенток в постменопаузе, то в случае невыясненного статуса гормональной регуляции функции репродуктивной системы рекомендовано провести исследование на определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола до начала лечения. Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в плазме крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.
Способ применения - внутрь. Принимают по 2,5 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, ежедневно, в течение всего периода прогрессирования заболевания.
Адъювантная терапия с летрозолом должна проводиться в течение 5 лет или до наступления рецидива, продленную адъювантную терапию с летрозолом после 5 лет терапии тамоксифеном не следует проводить до наступления рецидива.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При не достижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Пациентки с нарушением функции печени
При незначительных и умеренных нарушениях функции печени коррекции дозы препарата не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.
Пациентки с нарушением функции почек
При нарушении функции почек (клиренс креатинина ?10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.
Пациентки в возрасте ? 65 лет
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Специфические методы лечения передозировки не известны; показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Противопоказано, поскольку для данной категории пациенток отсутствуют данные клинических исследований.
По результатам доклинических исследований летрозол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, поэтому в случае наступления беременности во время терапии препаратом, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности продолжения лечения летрозолом для плода.
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP2A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.
Одновременное применение препарата и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата после применения тамоксифена нет. Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола. Invitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYPA6 в настоящее время неизвестно.
При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим окном, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Некоторые побочные эффекты применения летрозола, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты реакции. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
