Показания к применениюЛечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:
- первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ,
- вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких
-ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
- Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата
- Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью, см. раздел "Фармакологические свойства")
- Исходное повышение активности "печеночных" трансаминаз: ACT
(аспартатаминотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)
-Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД <80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка)
-Одновременный прием циклоспорина А (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
- Беременность (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания", "Особые указания и меры предосторожности при применении") -Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции
- Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные)
- Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных)
-Детский возраст до 3-х лет (для таблеток покрытых пленочной оболочкой).
В 20 плацебо-контролируемых КИ, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5 % выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5%), отеки или задержку жидкости (13,2%), изменение показателей функциональных "печеночных" тестов (10,9 %) и анемию/снижение гемоглобина (9.9 %).
Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности "печеночных" трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Указанные ниже НЛР зарегистрированы в КИ и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MEDDRA. В зависимости от частоты возникновения НЛР сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, снижение гемоглобина;
Нечасто: тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1;
Частота неизвестна: анемия или снижение гемоглобина, требующее гемотрансфузии1. Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2;
Редко: анафилактические реакции и/или ангионевротический отек1.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль3;
Часто: обморок1,4
Нарушения со стороны сердца
Часто: ощущение сердцебиения 1,4.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: "приливы" крови к коже лица, снижение АД1,4.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: отек слизистой оболочки носа1
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: изменение показателей функции печени;
Нечасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи1;
Редко: цирроз печени, печеночная недостаточность1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: эритема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: отеки, задержка жидкости5.
1 Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых КИ.
2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % пациентов, которые получали бозентан и у 9,1 % - плацебо.
3 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан, и 9,8 % - плацебо.
4 Данные реакции также могут быть обусловлены основным заболеванием.
5 Появление отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан, и 10,9 % - плацебо.
В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии препаратом Траклир® у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир® (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Применение у детей
Неконтролируемые КИ у детей
Профиль безопасности бозентана у детей (BREATHE-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в день в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали "приливы" крови (21 %), головную боль и изменение показателей функциональных "печеночных" тестов (16 % для каждой НЛР).
Обобщенный анализ результатов неконтролируемых педиатрических исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (n=33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/день (n=31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/день (n=36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года. 15 пациентов - от 1 года до 2 лет и 79 пациентов - от 2 до 12 лет. Медиана продолжительности лечения составила 71.8 недель (от 0.4 до 258 недель).
Профиль безопасности у детей по данным объединенного анализа был таким же, как в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. кроме частоты инфекционных осложнений, которые были более частыми у детей, чем у взрослых (69% в сравнении с 41,3%). Это отличие частично может быть объяснено более длительным лечением у детей (медиана 71,8 недель) в сравнении с взрослыми (медиана 17.4 недель). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (25%), легочная (артериальная) гипертензия (20%), назофарингит (17%), пирексия (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в животе (10%) и диарея (10%). Частота нежелательных явлений существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов, соответственно.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных (ПЛАГН. FUTURE-4) 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день, 8 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности лечения бозентаном и приема плацебо составили, соответственно. 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми нежелательными явлениями у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).
Изменения лабораторных показателей
Изменение показателей функциональных "печеночных" тестов
В клинической практике применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности "печеночных" трансаминаз в течение 26 недель лечения, которое развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Повышенная активность "печеночных" трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Траклир® в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"),
В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности "печеночных" трансаминаз в 3 раза и более верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, и у 2,4 % - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % - плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности "печеночных" трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо - в 0,3 % случаев (6 пациентов).
При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE З/Extension), повышение активности "печеночных" трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.
У 13 новорожденных с ПЛАГН (FUTURE-4), которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности "печеночных" трансаминаз в 3 раза и более выше ВГН, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.
Гемоглобин
В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л было отмечено у 8,0 % взрослых пациентов, получающих бозентан, и у 3,9 % - плацебо (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении). При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 and FUTURE З/Extension), снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л наблюдалось у 10% пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.
У 6 из 13 новорожденных с ПЛАГН (исследование FUTURE-4) отмечали снижение гемоглобина от исходно нормального до уровня ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.
У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения препарата Траклир® не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенола) (см. раздел "Способ применения и дозы").
Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ 1 ФК по классификации ВОЗ.
Траклир® можно назначать только в случае, если систолическое АД выше 85 мм рт.ст.
Не установлена способность препарата Траклир® влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.
Функция печени
Повышение активности ACT и/или АЛТ на фоне применения препарата Траклир® носит дозозависимый характер. Изменение активности "печеночных" трансаминаз обычно происходит в течение первых 26 недель терапии, но может возникать и в более поздние сроки (см. раздел "Побочное действие"). Указанное повышение может частично объясняться конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но, возможно, существуют и другие, не вполне изученные, механизмы, приводящие к нарушению функции печени. Нельзя исключить накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу и потенциально тяжелому повреждению печени, а также иммунологические механизмы. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, ингибиторами BSEP, такими как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя эти данные ограничены (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Необходим контроль активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT) перед началом терапии препаратом Траклир®, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Кроме этого, активность "печеночных" трансаминаз следует определять через 2 недели после каждого повышения дозы препарата.
Рекомендации по контролю и лечению в случае повышения активности АЛТ/ACT
Активность АЛТ/АСТ>3 и ?5 раз выше ВГН
Результат должен быть подтвержден при повторном определении активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности ACT и АЛТ решение о продолжении лечения препаратом Траклир®, возможно, в сниженной дозе, или его прекращении, должно приниматься в каждом конкретном случае (см. раздел "Способ применения и дозы"). Контроль активности "печеночных" трансаминаз следует проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность "печеночных" трансаминаз возвращается к исходным показателям, нужно оценить возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.
Активность АЛТ/АСТ>5 и ?8раз выше ВГН
Результат должен быть подтвержден при повторном определении активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир®, а контроль активности "печеночных" трансаминаз проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность "печеночных" трансаминаз вернулась к исходным показателям, нужно оценить возможность возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.
Активность АЛТ/АСТ>8раз выше ВГН
Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® исключается.
При сопутствующих клинических симптомах поражения печени, т.е. при наличии: тошноты, рвоты, лихорадки, болей в животе, желтухи, повышенной сонливости и слабости, гриппоподобного синдрома (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир® следует прекратить, а возобновление приема препарата Траклир® исключается.
Возобновление терапии
Возобновить терапию препаратом Траклир® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск, а активность "печеночных" трансаминаз вернулась к исходным (до начала лечения) показателям. Рекомендуется консультация врача-гепатолога. Терапию следует возобновлять согласно рекомендациям, изложенным в разделе "Способ применения и дозы" настоящей инструкции.
Активность "печеночных" трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир®, затем повторить контроль через 2 недели, после чего выполнять изложенные выше рекомендации.
Гемоглобин
На фоне лечения препаратом Траклир® отмечено дозозависимое снижение гемоглобина (см. раздел "Побочное действие"). В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина, связанное с применением бозентана, не было прогрессирующим, показатели гемоглобина стабилизировались после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется определять гемоглобин перед началом терапии препаратом Траклир®, 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причины анемии и решения вопроса о необходимости проведения соответствующей терапии. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анемии, потребовавших переливания эритроцитарной массы (см. раздел "Побочное действие").
Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом
Поскольку на фоне приема препарата Траклир® эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и, принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:
- Препарат Траклир® может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения.
- Метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Траклир®.
- Тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.
Подробную информацию см. в разделах "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания".
Веноокклюзионная болезнь легких
Случаи развития отека легких отмечены у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких на фоне применения сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина). Таким образом, если во время лечения препаратом Траклир® у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, следует учитывать возможность наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития отека легких на фоне приема препарата Траклир® у пациентов с подозрением на веноокклюзионную болезнь легких.
Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью
Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 - получали бозентан, а 807 - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечили в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализаций в связи с ХСН в течение первых 4- 8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Задержка жидкости проявлялась быстрым увеличением массы тела, снижением гемоглобина и усилением отеков нижних конечностей. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и частоте смертельных исходов у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличения массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. У пациентов с задержкой жидкости следует принимать решение о применении диуретиков до начала лечения препаратом Траклир®.
ЛАГ и ВИЧ инфекция
Опыт применения препарата Траклир® у пациентов с ЛАГ и ВИЧ инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, ограничен. Результаты изучения взаимодействия бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир при их совместном применении у здоровых добровольцев показали увеличение концентрации бозентана, которая достигает максимальных значений в течение первых 4 дней (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). При назначении препарата Траклир® пациентам, принимающим ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, следует уделять особое внимание переносимости препарата Траклир®, особенно в начале лечения, принимая во внимание риск развития артериальной гипотензии и изменение функциональных "печеночных" тестов.
При одновременном применении препарата Траклир® и антиретровирусных препаратов нельзя исключить отсроченное негативное влияние на печень и развитие НЛР со стороны крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов системы цитохрома Р450. активность антиретровирусной терапии может снижаться, поэтому у таких пациентов эффективность терапии ВИЧ необходимо тщательно контролировать.
ЛАГ, обусловленная тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) Эффективность и безопасность бозентана изучали в 12-неделыюм неконтролируемом исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате ХОБЛ тяжелого течения. Результаты исследования свидетельствуют об увеличении минутного объема вентиляции легких и снижении насыщения кислородом; из НЛР наиболее часто отмечалась одышка, прекращавшаяся после отмены бозентана.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Траклир® и циклоспорина А противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Одновременное применение препарата Траклир® с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Более подробная информация указана в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами".
Комбинированной терапии препаратом Траклир® и ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.
Легочная артериальная гипертензия
Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.
Применение у взрослых
У взрослых начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/день (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг2 раза/день.
Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир® после перерыва в лечении (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Применение у детей
Применение у детей 3 лет и старше
Рекомендуемая терапевтическая доза бозентана у детей составляет 2 мг/кг утром и вечером. В исследовании АС-052-356 [BREATHE-3] применяли следующую схему дозирования:
Масса тела (кг) | Начальная доза (4 недели) | Поддерживающая доза |
10 ? х ?20 | 31,25 мг 1 раз в день (1/2 таблетки 62,5 мг) | 31,25 мг 2 раза в день (1/2 таблетки 62,5 мг) |
20 < х ?40 | 31,25 мг 2 раза в день (1/2 таблетки 62,5 мг) | 62,5 мг 2 раза в день 62,5 мг |
>40 | 62,5 мг 2 раза в день 62,5 мг | 125 мг 2 раза в день 125 мг |
Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ
Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции по результатам теста с 6-минутной ходьбой не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Траклир® в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Траклир® после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения.
При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Траклир®, целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново.
Увеличение дозы препарата Траклир® до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Траклир® от его дозы.
Прекращение терапии
Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Траклир® пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома "отмены", рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3 - 7 дней) и одновременное начало альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.
Если принято решение об отмене препарата Траклир®, его дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией
Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.
У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир® после перерыва в лечении (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.
Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении).
Применение у детей
Данные об эффективности и безопасности применения препарата Траклир® по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Фармакокинетику препарата Траклир® у детей сданным заболеванием не изучали.
Применение у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, см. раздел "Фармакологические свойства"). Траклир® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью, см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата (см. раздел "Фармакологические свойства").
Применение у пожилых пациентов
У пациентов старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и в дозе до 2000 мг/день в течение 2 месяцев у пациентов с другими, кроме ЛАГ, заболеваниями. Наиболее часто встречающейся НЛР была головная боль от легкой до умеренной интенсивности.
Тяжелая передозировка может привести к выраженному снижению АД, требующему активной сердечно-сосудистой терапии. В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приема 10 000 мг бозентана, который проявлялся тошнотой, рвотой, снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением и нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов на фоне поддерживающей гипертензивной терапии. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Беременность
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Траклир® у беременных женщин нет. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Траклир® во время беременности противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения препаратом Траклир® у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и начать применение контрацепции по соответствующей согласованной схеме. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что Траклир® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир®, рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Грудное вскармливание
Не установлено, проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии препаратом Траклир® в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Фертильность
В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.
Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, и по данным исследований invitro, возможно, CYP2C19. Поэтому, при одновременном применении препарата Траклир® и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема препарата Траклир®, изменения его дозы или его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств.
Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При одновременном применении с ними следует соблюдать осторожность.
Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент CYP2C9 и, лишь незначительно, изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазола).
Циклоспорин А: одновременное применение препарата Траклир® и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). При одновременном приеме этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в крови повышается в 30 раз по сравнению с применением одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизмом данного взаимодействия, вероятно, является ингибирование циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в крови снижается приблизительно на 50 %. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.
Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир® в КИ не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением с циклоспорином А. При совместном применении с препаратом Траклир® концентрация такролимуса и сиролимуса в крови может снижаться. В связи с этим, Траклир® не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием ПЛР и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в крови.
Глибенкламид: одновременное применение препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней сопровождалось снижением концентрации глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в крови на 40 % и возможным значительным уменьшением гипогликемического эффекта препарата. Концентрация бозентана в крови также снижалась на 29 %. Кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию, возрастала частота повышения активности "печеночных" трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие па экспортную помпу солей желчных кислот (BSEP), что может объяснить повышение активности "печеночных" трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины.
Рифампицин: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов - на 90 %. Как результат, можно ожидать значительное снижение эффективности препарата Траклир® при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и препарата Траклир® не рекомендуется. Данных о сочетанном применении бозентана с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный, недостаточно. Тем не менее, при их одновременном применении можно ожидать снижения системного воздействия бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения.
Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир): при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/день и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости препарата Траклир®.
При одновременном применении с препаратом Траклир® в течение 9,5 дней отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопинавира и ритонавира (примерно на 14 % и 17%, соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении").
Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть представлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, сочетанное применение этих препаратов не рекомендуется.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14 % и 31 %, соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 %, соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежным контрацептивным средством.
Варфарин: одновременное применение препарата Траклир® в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 6 дней приводит к снижению концентрации в крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир® и варфарина у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимые изменения международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (начальной дозы в сравнении с поддерживающей дозой). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями МНО или в связи с развитием НЛР не отличалась у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется изменения дозы варфарина или других аналогичных антикоагулянтов для приема внутрь при добавлении к терапии препарата Траклир® Тем не менее, рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в начале применения препарата Траклир® и при увеличении его дозы.
Симвастатин: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней, концентрация симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты снижается в крови на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение препарата Траклир® в дозе 62.5 мг 2 раза/день в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в крови. Изменение дозы препарата Траклир® не требуется. Несмотря на отсутствие данных исследований invivo, предполагается, что аналогичное повышение концентрации бозентана в крови ожидается при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола и ритонавира. Тем не менее, при одновременном применении бозентана и ингибитора изофермента CYP3A4, у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2C9 существует риск более выраженного повышения концентрации бозентана. что может способствовать появлению потенциально опасных НЛР.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATHE-3]), в ходе которого 10 детей получали Траклир® одновременно с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения С и AUC бозентана были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола (см. раздел "Фармакологические свойства").
Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/день (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.
Дигоксин: одновременное применение препарата Траклир® в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, С и С дигоксина на 12%, 9% и max min 23 %, соответственно. Возможно, в основе механизма этого взаимодействия лежит индукция гликопротеина Р. Клиническая значимость данного взаимодействия маловероятна.
У детей
Исследования лекарственного взаимодействия были проведены только у взрослых.
Влияние препарата Траклир® на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Тем не менее, препарат Траклир® может вызывать выраженное снижение артериального давления, сопровождающееся головокружением или потерей сознания, и, как следствие, оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами.
