Показания к применению- Артериальная гипертензия;
- ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (классическая стенокардия напряжения), нестабильную стенокардию, стенокардию, обусловленную спазмом сосудов (стенокардия Принцметала);
- пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
- фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).
- Повышенная чувствительность к верапамилу или к вспомогательным веществам препарата;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- кардиогенный шок;
- атриовентрикулярная блокада II и III степени за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором;
- синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором;
- сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт ст, за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом;
- фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина), данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае применения верапамила);
- одновременное применение с ивабрадином;
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Побочные эффекты представлены ниже по системам органов и частоте их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100); редко (от ?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).
Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение артериального давления (АД), "приливы" крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна - гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
частота неизвестна - гиперкалиемия.
Нарушения психики:
редко - сонливость.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - головокружение, головная боль;
редко - парестезия, тремор;
частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)1, судорожные припадки.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:
редко - шум в ушах; частота неизвестна - вертиго.
Нарушения со стороны сердца:
часто - брадикардия;
нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия;
частота неизвестна - атриовентрикулярная блокада I, II, III степени; сердечная недостаточность, остановка деятельности синусового узла ("синус-арест"), синусовая брадикардия, асистолия.
Нарушения со стороны сосудов:
часто - "приливы" крови к коже лица, выраженное снижение АД;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна - бронхоспазм, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - запор, тошнота;
нечасто - боль в животе;
редко - рвота;
частота неизвестна - дискомфорт в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей:
редко - гипергидроз;
частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, зуд, кожный зуд, пурпура, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
частота неизвестна - артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
частота неизвестна - почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна - эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.
Общие расстройства:
часто - периферические отеки;
нечасто - повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:
частота неизвестна - повышение концентрации пролактина, повышение активности ферментов печени.
1 - в период пострегистрационного применения верапамила сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Артериальная гипотензия;
- острый инфаркт миокарда, в особенности осложненный брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или левожелудочковой недостаточностью;
- брадикардия;
- атриовентрикулярная блокада I степени;
- сердечная недостаточность;
- дисфункция левого желудочка;
- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
- заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна);
- нарушения функции почек;
- нарушения функции печени;
- одновременный прием с колхицином, сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином, аторвастатином); ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови, теофиллином, дабигатраном;
- пожилой возраст.
Острый инфаркт миокарда
Верапамил следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
Блокада сердца / Атриовентрикулярная блокада I степени / Брадикардия / Асистолия
Верапамил влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы, замедляет атриовентрикулярную проводимость и может вызвать развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардии и, в редких случаях, асистолии. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается в пожилом возрасте.
Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с брадикардией и атриовентрикулярной блокадой I степени. Развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения при необходимости соответствующей терапии.
Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.
Фибрилляция-трепетание предсердий
Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями (в связи с тем, что верапамил облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям).
Артериальная гипотензия
В некоторых случаях применение верапамила приводит к снижению АД, что может сопровождаться головокружением или симптоматической артериальной гипотензией. У пациентов с артериальной гипертензией снижение АД ниже нормальных значений возникает редко.
Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
В клиническом исследовании при применении верапамила у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией отмечались тяжелые осложнения со стороны сердечнососудистой системы (отек легких, в т.ч. с летальным исходом, артериальная гипотензия, нарушения проводимости сердца).
Сердечная недостаточность
Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки. Не рекомендуется применение верапамила у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, клиническими признаками умеренной или тяжелой сердечной недостаточности, а также у пациентов с любой тяжестью дисфункции левого желудочка, уже получающих бета-адреноблокаторы. У пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35% необходимо добиться стабильного состояния перед началом приема верапамила и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.
Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства
Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (атриовентрикулярная блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердию наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета- адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.
Дигоксин
В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, являющихся субстратами CYP3A4, в комбинации с верапамилом. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил. У таких пациентов следует начинать лечение с наименьшей возможной дозы верапамила и с осторожностью увеличивать дозу.
Если верапамил необходимо назначить пациенту, который уже принимает ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то может потребоваться изменение режима дозирования гиполипидемического препарата.
Нарушения нервно-мышечной передачи
Сообщалось, что верапамил снижает нервно-мышечную передачу и усиливает мышечную слабость у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, а также увеличивает время восстановления после введения нейромышечного блокатора векурония. Верапамил следует с особой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна).
Нарушение функции почек
Проведенные сравнительные исследования демонстрируют, что фармакокинетика верапамила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако некоторые имеющиеся сообщения дают основания предполагать, что верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил не выводится при гемодиализе.
Нарушение функции печени
Поскольку верапамил в значительной степени метаболизируется в печени, следует с особой осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Описаны случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз (ACT, АЛТ) с сопутствующим повышением активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови или без них. Такие изменения в некоторых случаях были временными и могли исчезнуть даже при продолжении лечения верапамилом. В нескольких случаях связь гепатоцеллюлярного поражения с приемом верапамила была подтверждена повторным повышением активности "печеночных" ферментов при возобновлении приема верапамила. В половине случаев у пациентов наряду с повышением активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы имели место клинические симптомы (недомогание, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье). Рекомендуется мониторинг лабораторных показателей функции печени у пациентов, получающих верапамил.
Верапамил принимают внутрь во время или сразу после еды не рассасывая и не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.
Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии.
Начальная доза для всех рекомендуемых показаний к применению составляет 40-80 мг 3 раза в сутки.
Средняя суточная доза верапамила для всех показаний к применению варьирует от 240 до 360 мг (разделенная на 2 или 3 приема).
При длительном лечении не следует превышать суточную дозу 480 мг, однако при кратковременной терапии возможно применение более высокой суточной дозы. В максимальной суточной дозе верапамил необходимо применять только в стационаре.
Длительность терапии определяется врачом. Нет ограничений в отношении длительности приема верапамила. Не следует резко отменять верапамил после длительной терапии, рекомендуется постепенно снижать дозу до полной отмены препарата.
Верапамил в дозе 40 мг следует применять пациентам, у которых ожидается удовлетворительный ответ на низкие дозы (пациенты с нарушением функции печени или пожилые пациенты).
При необходимости применения верапамила в суточной дозе свыше 240 мг рекомендуется назначение препаратов верапамила в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени метаболизм верапамила замедлен в большей или меньшей степени в зависимости от тяжести нарушения функции печени, что приводит к усилению и увеличению длительности действия верапамила. Поэтому дозу верапамила у пациентов с нарушением функции печени следует подбирать с особой осторожностью и лечение начинать с более низких доз. Рекомендуемая начальная доза верапамила у таких пациентов составляет 40 мг 3 раза в сутки.
Симптомы: выраженное снижение артериального давления, шок, потеря сознания, брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду и остановку деятельности синусового узла ("синус-арест"), сердечная недостаточность, синоатриальная блокада, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в случае передозировки.
Лечение: при передозировке эффективными мероприятиями являются применение бета- адреномиметиков и/или парентеральное введение препаратов кальция (внутривенное введение 10-20 мл 10% раствора кальция хлорида или кальция глюконата).
При брадикардии и атриовентрикулярной блокаде показано применение атропина, бета- адреномиметиков или временная электрокардиостимуляция.
При клинически значимой артериальной гипотензии показано назначение вазопрессорных препаратов (допамин, добутамин, норэпинефрин).
При асистолии необходимо применять бета-адреномиметики, другие вазопрессорные препараты или проводить реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, искусственная вентиляция легких, дефибрилляция и/или установка электрокардиостимулятора). Верапамил не удаляется при гемодиализе.
Беременность
Верапамил противопоказан при беременности. Нет достаточных данных о применении верапамила у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, верапамил можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах.
Период грудного вскармливания
Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные (при приеме верапамила внутрь) показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1% от дозы верапамила, которую приняла мать). Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффектов у грудных детей, применение верапамила в период грудного вскармливания противопоказано.
Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия были отмечены при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг пациентов на предмет лекарственных взаимодействий. Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом.
В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где Сmах - максимальная концентрация в плазме крови, Css - средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время").
Возможные виды взаимодействия |
Препарат | Возможное лекарственное взаимодействие | Комментарий |
Альфа-адреноблокаторы |
Празозин | Увеличение Сmах празозина (~40%), не влияет на Т1/2 празозина. | Дополнительное антигипертензивное действие. |
Теразозин | Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах (~25%). | |
Антиаритмические средства |
Флекаинид | Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови. | |
Хинидин | Снижение перорального клиренса хинидина (~35%). | Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. |
Средства для лечения бронхиальной астмы |
Теофиллин | Уменьшение перорального и системного клиренса (~20%) | Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%). |
Противосудорожные/противоэпилептические средства |
Карбамазепин | Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. | Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. |
Фенитоин | Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови. | |
Антидепрессанты |
Имипрамин | Увеличение AUC имипрамина (~15%). | Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина. |
Гипогликемические средства |
Глибенкламид | Увеличение Сmахглибенкламида (~28%), AUC (~26%). | |
Противоподагрические средства |
Колхицин | Увеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) И Сmах (~ в 1,3 раза). | Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для Р-гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и для Р-гликопротеин. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р-гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел "Побочное действие"). |
Противомикробные средства |
Кларитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | |
Эритромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | |
Рифампицин | Уменьшение AUC (~97%), Сmах (~94%), биодоступность (~92%) верапамила. | Антигипертензивное действие может уменьшаться. |
Телитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | |
Противоопухолевые средства |
Доксорубицин | Увеличение AUC (104%) и Сmах (61%) доксорубицина. | У пациентов с мелкоклеточным раком легких. |
Барбитураты |
Фенобарбитал | Увеличение перорального клиренса верапамила - в 5 раз. | |
Бензодиазепины и другие транквилизаторы |
Буспирон | Увеличение AUC и Сmах буспирона ~ в 3,4 раза. | |
Мидазолам | Увеличение AUC (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза) мидазолама. | |
Бета-адреноблокаторы |
Метопролол | Увеличение AUC (~32,5%) и Сmах (41%) метопролола у пациентов со стенокардией. | См. раздел "Особые указания". |
Пропранолол | Увеличение AUC (~65%) и Сmах (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией. | |
Сердечные гликозиды |
Дигитоксин | Уменьшение общего клиренса(~27%)и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина. | |
Дигоксин | Увеличение Сmах (на ~44%), С12h (на ~53%), Css (на~44%) и AUC (на ~50%) дигоксина у здоровых добровольцев. | Снизить дозу дигоксина. См. раздел "Особые указания". |
Антагонисты Н2 рецепторов |
Циметидин | Увеличение AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S- верапамила. | |
Иммунологические/иммуносупрессивные средства |
Циклоспорин | Увеличение AUC, Css, Сmах (на ~ 45%) циклоспорина. | |
Эверолимус | Эверолимус: увеличение AUC (~ в 3,5 раза) и Сmах (~ в 2,3 раза) Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приёмом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса. |
Сиролимус | Увеличение AUC сиролимуса (~ в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (~ в 1,5 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса. |
Такролимус | Возможно повышение концентрации такролимуса. | |
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) |
Аторвастатин | Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~ 43%. | Дополнительная информация представлена ниже. |
Ловастатин | Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~ 63%) и Сmах (~ 32%) в плазме крови | |
Симвастатин | Увеличение AUC (~в 2,6 раз) и Сmах (~в 4,6 раз) симвастатина. | |
Агонисты рецепторов серотонина |
Алмотриптан | Увеличение AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана. | |
Урикозурические средства |
Сульфинпиразон | Увеличение перорального клиренса верапамила (~ в 3 раза), снижение его биодоступности (~60%). | Антигипертензивное действие может уменьшаться. |
Антикоагулянты |
Дабигатран | Верапамил в лекаоственной Форме с немедленным высвобождением: увеличение Сmах (до 180%) и AUC (до 150%) дабигатрана. Верапамил в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением: увеличение Сmах (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана. | Может возникнуть риск кровотечения. Возможно, потребуется снизить дозу дабигатрана при приеме внутрь с верапамилом. (См. инструкцию по медицинскому применению на лекарственный препарат Дабигатран) |
Другие антикоагулянтные средства прямого действия (ППАК) | На фоне увеличения всасывания ППАК вследствие того, что они являются субстратами Р-гликопротеина, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации ППАК, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности ППАК. | По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению ППАК). |
Другие сердечно-сосудистые средства |
Ивабрадин | Одновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину. | См. раздел "Противопоказания" |
Другие |
Грейпфрутовый сок | Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и Сmах R- (~75%) и S- (~51 %) верапамила. | Т1/2и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом. |
Зверобой продырявленный | Уменьшение AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах. | |
Другие возможные взаимодействия
Дабигатран
При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180%, a AUC - на 150%).
При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при применении многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.
При применении верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmах повышалась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентрации в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
Средства для ингаляционной общей анестезии
При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения.
Ивабрадин
В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза.
Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Увеличение риска развития удлинения интервала QT.
Вальпроевая кислота
Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
Никотин
Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.
Ранитидин
Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови.
Препараты кальция
Снижение эффективности верапамила.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простогландинов, задержки натрия и жидкости в организме.
Симпатомиметики
Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.
Эстрогены
Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышенная нейротоксичность лития наблюдалась во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.
Миорелаксанты
Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризующих). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол (алкоголь)
Повышение концентрации этанола в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е., симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.
Верапамил может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в зависимости от индивидуального ответа на лечение. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом.
