Показания к применениюПредотвращение атеротромботических осложнений:
- у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).
У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- острое кровотечение,например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
- редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- беременность и период лактации (см. раздел "Применение во время беременности и в период лактации");
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения клинических исследований или были получены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций определяется следующим образом: часто (?1/100 - < 1/10); нечасто (?1/1000 - < 1/100); редко (?1/10 000 - < 1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.
Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению.
Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ТТЛ (см. раздел "Особые указания"), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Нарушения психики
Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение.
Очень редко: нарушения вкусового восприятия.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: кровоизлияния в глаза (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Редко: вертиго.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гематома.
Очень редко: серьезное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: носовое кровотечение.
Очень редко: кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия.
Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота.
Редко: забрюшинное кровоизлияние.
Очень редко: желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функциональных "печеночных" тестов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: подкожные кровоподтеки.
Нечасто: сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние).
Очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартрозы), артрит, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: гематурия.
Очень редко: гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Часто: кровотечение в месте инъекции/пункции.
Очень редко: лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: увеличение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.
Умеренная печеночная и/или почечная недостаточность;
- патологические состояния, увеличивающие риск развития кровотечения (в том числе травма, хирургические вмешательства);
- заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
- одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), варфарина, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа; у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (так как у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19).
При терапии препаратом Клопидогрел-Рихтер, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/ хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.
При появлении клинических симптомов, указывающих на возникновение кровотечения, необходимо срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, в также у пациентов, получающих АСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa или НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2. Лечение препаратом Клопидогрел-Рихтер должно быть прекращено как минимум за 7 дней до планируемого хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры). Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о приеме препарата Клопидогрел-Рихтер перед проведением любой инвазивной операции и перед началом приема любого нового лекарственного препарата. Одновременное применение препарата Клопидогрел-Рихтер и принимаемых внутрь антикоагулянтов не рекомендуется из-за возможного усиления интенсивности кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Клопидогрел-Рихтер увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, получающих клопидогрел, следует применять с осторожностью. Пациентов необходимо предупредить о том, что на фоне приема препарата Клопидогрел-Рихтер (в монотерапии или в комбинации с АСК) может потребоваться больше времени для остановки кровотечения, и о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.
В очень редких случаях на фоне приема клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП - состояние, потенциально угрожающее жизни пациента и требующее немедленной терапии, включая плазмаферез.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Клопидогрел-Рихтер не рекомендуется применять в течение первых 7 дней острого ишемического инсульта (недостаточно клинических данных).
В случае небольших порезов (например, при бритье) и травм обычно не требуется каких-либо специальных мер. При больших порезах или травмах необходима немедленная консультация врача.
У пациентов с генетически сниженной активностью изофермента CYP2C19 наблюдается более низкая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови, которая ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. У данной категории пациентов значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел "Фармакологическое действие").
Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично под действием изофермента CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого изофермента, может привести к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови и к снижению клинического эффекта клопидогрела. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые являются мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (см. перечень ингибиторов изофермента CYP2C19 в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Клопидогрел-Рихтер не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость лактозы, лактазная недостаточность и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (см. разделы "Состав" и "Противопоказания").
Клопидогрел-Рихтер следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19
При инфаркте миокарда, ишемическом инсульте и диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий
Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки.
У пациентов с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней до 35 дня инфаркта миокарда, а у пациентов с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.
При остром коронарном синдроме:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца О) лечение препаратом Клопидогрел-Рихтер следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг (4 таблетки), а затем продолжить прием препарата в дозе 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к третьему месяцу лечения.
-с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): Клопидогрел-Рихтер следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг (4 таблетки) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без тромболитических средств. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел- Рихтер должно начинаться без приема нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна быть начата как можно раньше после появления симптомов заболевания и продолжаться не менее четырех недель. Эффективность применения комбинации препарата Клопидогрел- Рихтер и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.
При фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)
Клопидогрел-Рихтер следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с препаратом Клопидогрел-Рихтер надо начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сутки).
Пропуск приема очередной дозы
- Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.
- Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента СYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако, в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.
Дети
Отсутствует опыт применения препарата у детей.
Пациенты с нарушением функции почек
Опыт применения у пациентов с нарушением функции почек ограничен.
Пациенты с нарушением функции печени
Опыт применения у пациентов с заболеваниями печени средней степени тяжести (у которых могут быть проявления геморрагического диатеза) ограничен.
Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Беременность
Поскольку нет клинических данных о применении препарата во время беременности, не рекомендуется принимать препарат Клопидогрел-Рихтер во время беременности. Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на течение беременности, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.
Период лактации
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко, поэтому кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить.
Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел “Особые указания”). Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализированное отношение) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания").
Ацетилсалициловая кислота (АСК): ацетилсалициловая кислота не оказывает влияния на ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов клопидогрелом, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген- индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг два раза в день в течение одного дня существенно не удлинял времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, хотя имеется опыт совместного применения клопидогрела и АСК в течение одного года.
Гепарин: одновременное применение клопидогрела и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие клопидогрела, однако между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин- специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): известно, что одновременное применение клопидогрела и напроксена повышало частоту скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (см. раздел "Особые указания").
Другие одновременно принимаемые препараты
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (см. раздел "Фармакокинетика, подраздел Фармакогенетика"; раздел "Особые указания"). К препаратам, угнетающим активность изофермента CYP2C19, относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы: прием омепразола в дозе 80 мг один раз в день одновременно с клопидогрелом или через 12 часов после приема клопидогрела снижал концентрацию активного метаболита на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это снижение сопровождалось снижением на 39% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 21% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела) ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Считается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом аналогичным образом.
Следует избегать одновременного применения омепразола и эзомепразола с клопидогрелом.
Менее выраженное снижение концентрации метаболита наблюдается при применении пантопразола или лансопразола.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в день наблюдалось снижение концентрации активного метаболита в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось снижением ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов на 15% и на 11%, соответственно.
Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует применять ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол.
Нет данных о том, что другие препараты, снижающие секрецию кислоты в желудке, такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором изофермента CYP2C19) или антациды влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Одновременный прием с другими препаратами
Не выявлено клинически значимых взаимодействий при одновременном применении с атенололом, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), нифедипином, дигоксином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, теофиллином, тромболитиками, диуретиками, бета- адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (включая инсулин), противоэпилептическими средствами, гормонзаместительной терапией и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа.
Антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также нестероидных противовоспалительных препаратов, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450.
Клопидогрел-Рихтер не оказывает существенного влияния на способность управления транспортными средствами или на работу с механизмами.
